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Heads Up-Änderungen Kommen billig kamagra online deutschland April 2021 NYs verändert Erneut die Art und Weise, wie Menschen ohne Medicare auf verschreibungspflichtige Medikamente zugreifen. Seit Oktober 2011 throug die meisten Menschen, die nicht über Medicare haben Ihre Medikamente throug Ihre Medicaid managed care plan. Zu billig kamagra online deutschland dieser Zeit wurde dieser arzneimittelvorteil in das Medicaid managed care-Leistungspaket "eingeflossen"., Vor diesem Datum erhielten Personen, die in einem Medicaid-managed-care-plan eingeschrieben waren, Ihre gesamte Gesundheitsversorgung über den plan, nutzten jedoch Ihre reguläre Medicaid-Karte, um auf ein Medikament zuzugreifen, das auf der staatlichen Formel auf einer "Gebühr für den service" - basis verfügbar ist, ohne ein eingeschränktes apothekennetzwerk nutzen oder die Regeln des managed-care-plans einhalten zu müssen. KOMMEN im April 2021-in dem im April 2020 in Kraft getretenen NYs-Budget wurde der apothekenvorteil aus "mainstream" - Medicaid-Managed-care-Plänen "herausgearbeitet"., Das bedeutet, dass Mitglieder von managed-care-Plänen im Gegensatz zur übrigen medizinischen Versorgung, auf die von netzwerkinternen Anbietern zugegriffen wird, außerhalb Ihres plans auf Ihre Medikamente zugreifen. Wie Verschreibungspflichtige Medikamente Werden durch billig kamagra online deutschland Managed-Care-Pläne erhalten Nein-Bis April 2020 WIE definieren MANAGED-CARE-PLÄNE DEN APOTHEKENNUTZEN für VERBRAUCHER?.
Der Medicaid pharmacy benefit umfasst alle von der FDA zugelassenen verschreibungspflichtigen Medikamente sowie einige rezeptfreie Medikamente und medizinische Versorgung. Unter Medicaid managed care. Planformulare werden vergleichbar billig kamagra online deutschland sein, aber nicht das gleiche wie die Medicaid-Formel., Managed-care-Pläne sind erforderlich, um drogenformulare zu haben, die âœcomparableâ â auf die Medicaid-Gebühr für service formulary sind. Planformulare müssen nicht alle Medikamente enthalten, die auf der Gebühr für die Dienstleistung formulary aufgeführt sind, aber Sie müssen generische oder therapeutische äquivalente aller Medicaid abgedeckt Medikamente enthalten. Der Apothekenvorteil variiert je nach plan billig kamagra online deutschland.
Jeder plan wird seine eigenen formulierungs-und arzneimittelschutzrichtlinien wie Vorherige Genehmigung und step-Therapie haben. Apothekennetze können sich auch von plan zu plan unterscheiden. Verschreibungspflichtige Medikamente gelten in bestimmten arzneimittelklassen., billig kamagra online deutschland Prescriber prevails applys zu medizinisch notwendigen precription Medikamente in den folgenden Klassen. Atypische Antipsychotika, Antidepressiva, anti-retrovirale, Anti-Abstoßung, Anfälle, Epilepsie, endokrine, hämotologische und immunologische Therapeutika. Verschreibende ärzte müssen ein angemessenes berufsurteil nachweisen und Pläne mit den angeforderten Informationen und/oder klinischen Unterlagen vorlegen billig kamagra online deutschland.
Pharmazie Nutzen Informationen Website -- http://mmcdruginformation.nysdoh.suny.edu / -- Diese website bietet sehr hilfreiche Informationen zu einem plan für plan in Bezug auf apothekennetzwerke und arzneimittelformulare., Das Gesundheitsministerium plant, in Naher Zukunft Kapazitäten für interaktive Suchvorgänge aufzubauen, die einen Vergleich der Abdeckung über Pläne hinweg ermöglichen. Standardisiertes Formular zur vorherigen Autorisierung (PA) - das Gesundheitsministerium arbeitete mit managed care-Plänen, anbieterorganisationen und anderen staatlichen Behörden zusammen, um ein Standardformular zur vorherigen Autorisierung für den apothekenvorteil in Medicaid managed care zu entwickeln. Das Formular wird im Juli 2013 auf der Website der Apothekeninformation veröffentlicht., Versandhandel Drogen -- Medicaid managed care Mitglieder können Versandhandel/spezialdrogen in jedem Einzelhandelsnetz Apotheke erhalten, solange das Einzelhandelsnetz Apotheke zu einem Preis billig kamagra online deutschland stimmt, der mit dem Versandhandel/spezialapotheke Preis vergleichbar ist. KÖNNEN VERBRAUCHER IHRE PLÄNE ÄNDERN, UM ZUGANG ZU MEDIKAMENTEN ZU ERHALTEN?. Das ändern von Plänen ist Häufig eine effektive Strategie für Verbraucher, billig kamagra online deutschland die sowohl für Medicaid als auch für Medicare (dual eligibles) in Frage kommen und Ihren apothekendienst über Medicare Part D erhalten, da dual eligibles jederzeit Pläne wechseln können., Medicaid-Verbraucher haben diese option nur unter den begrenzten Umständen während des ersten Jahres der Einschreibung in managed care.
Medicaid managed care-Teilnehmer können nur innerhalb der ersten 90 Tage nach dem Beitritt zu einem Gesundheitsplan einen anderen plan verlassen und ihm beitreten. Nachdem die 90 Tage abgelaufen sind, werden die Einschreibungen âœlocked inâ billig kamagra online deutschland â auf den plan für den rest des Jahres. Verbraucher können Pläne während der âœlock inâ œ Periode nur aus gutem Grund wechseln. Die Apotheke nutzen änderungen gelten nicht als gute Ursache. Nach den ersten 12 Monaten der Einschreibung können Medicaid managed care enrollees jederzeit die Pläne wechseln., SCHRITTE, die VERBRAUCHER ERGREIFEN können WENN ein MANAGED CARE PLAM als ersten Schritt billig kamagra online deutschland den ZUGANG zu einem ERFORDERLICHEN MEDIKAMENT VERWEIGERT, Verbraucher sollten versuchen, mit Ihren Anbietern zusammenzuarbeiten, um die Anforderungen für eine Vorherige Genehmigung oder schritttherapie oder andere Anforderungen an die verwendungskontrolle zu erfüllen.
Wenn der plan weiterhin den Zugang verweigert, können Verbraucher überprüfungsprozesse verfolgen, die für managed care spezifisch sind, und gleichzeitig ein faires Gehör anstreben. Alle Pläne sind erforderlich, um ein internes und externes überprüfungsverfahren für Beschwerden und Beschwerden von dienstverweigerungen aufrechtzuerhalten billig kamagra online deutschland. Einige Pläne können spezielle Verfahren für die Ablehnung von Drogen entwickeln., Informationen über diese Verfahren sollten in den Handbüchern der Mitgliedstaaten bereitgestellt werden. Ab dem 1. April 2018 erhalten Medicaid managed care-Teilnehmer, deren plan die billig kamagra online deutschland Vorherige Genehmigung eines verschreibungspflichtigen Arzneimittels verweigert oder ein zugelassenes Arzneimittel abstellt, Eine erste Mitteilung über Nachteilige Feststellungen aus dem plan - Siehe Model Denial IAD Notice und IAD Notice zur Reduzierung, Aussetzung oder Einstellung von Diensten Die Teilnehmer muss zuerst eine interne Planbeschwerde anfordern und auf die Entscheidung des Plans warten.
Eine nachteilige Entscheidung wird als" Endgültige Nachteilige Bestimmung " oder MODEERSCHEINUNG bezeichnet., Siehe model Denial FAD Notice und fad Notice, um Dienste zu Reduzieren, Auszusetzen oder zu Stoppen. Die Einschreibung hat das Recht, eine faire Anhörung zu beantragen, um gegen eine MODEERSCHEINUNG Berufung billig kamagra online deutschland einzulegen. Der immatrikulierte kann nur dann eine faire Anhörung beantragen, BEVOR er die FAD erhält, wenn der plan die FAD nicht in der erforderlichen Frist sendet, die 30 Kalendertage in standardbeschwerden und 72 Stunden in beschleunigten Beschwerden beträgt. Der plan kann die Zeit für die Entscheidung über standard-und beschleunigte Berufungen um bis zu 14 Tage verlängern, wenn weitere Informationen erforderlich sind und dies im Interesse der Immatrikulation liegt., AID CONTINUING -- wenn eine Immatrikulation Eine Planbeschwerde und dann eine faire Anhörung beantragt, weil der Zugang zu einem Medikament reduziert oder beendet wurde, hat die Immatrikulation das Recht, während des Wartens auf die Planbeschwerde und dann die faire billig kamagra online deutschland Anhörung die Fortsetzung (fortgesetzten Zugang zu dem betreffenden Medikament) zu unterstützen. Die Immatrikulation muss die Planbeschwerde und dann die Faire Anhörung vor dem Datum des Inkrafttretens der IAD - und FAD-Mitteilungen beantragen, was eine sehr kurze Zeit ist-nur 10 Tage einschließlich Versandzeit.
Mehr zu den änderungen im Managed-Care-System finden Sie hier., Obwohl sich dieser Artikel auf die Managed Long Term Care konzentriert,gelten die neuen Anforderungen auch für die Mainstream - Medicaid managed care. Einschreibungen, die in den ersten 90 Tagen der Einschreibung oder nach den ersten 12 Monaten der Einschreibung sind, haben auch die Möglichkeit, Pläne zu wechseln, um den Zugang billig kamagra online deutschland zu Ihren Medikamenten zu verbessern. Verbraucher, die Probleme mit dem Zugang zu verschreibungspflichtigen Medikamenten erleben sollten immer eine Beschwerde bei der State Department of Healthâs Managed Care Hotline Einreichen, Nummer unten aufgeführt., ZUGRIFF auf MEDICAID APOTHEKE NUTZEN in GEBÜHR für SERVICE MEDICAID für diejenigen Medicaid-Empfänger, die noch nicht in einem Medicaid Managed Care-Programm sind, und die nicht über Medicare Teil D, das Medicaid Apotheke Programm deckt die meisten Ihrer verschreibungspflichtigen Medikamente und wählen Sie nicht verschreibungspflichtige Medikamente und medizinische Versorgung für die Gesundheit der Familie Plus Einschreibungen. Für bestimmte Arzneimittel / arzneimittelkategorien müssen die verschreibenden ärzte eine Vorherige Genehmigung einholen., Dazu gehören markenmedikamente, die eine generische alternative unter New Yorks billig kamagra online deutschland obligatorischem generikaprogramm haben, oder verschriebene Medikamente, die nicht auf New Yorks bevorzugter Medikamentenliste stehen. Die vollständige Medicaid-Formel kann auf der eMedNY-website durchsucht werden.
Auch in Gebühr für Service Medicaid müssen verschreibende vor der Verschreibung nicht bevorzugter Medikamente eine Vorherige Genehmigung einholen, sofern nicht anders angegeben. Für Originalrezepte ist eine Vorherige Genehmigung erforderlich, keine billig kamagra online deutschland Nachfüllungen. Eine Vorherige Genehmigung ist für die ursprüngliche Abgabe und bis zu fünf Nachfüllungen dieses Rezepts innerhalb der nächsten sechs Monate wirksam., Klicken Sie hier für weitere Informationen zum vorherigen Autorisierungsprozess von NY. Das New York State Board of Pharmacy veröffentlicht jährlich eine Liste der 150 am häufigsten verschriebenen Medikamente in den häufigsten Mengen billig kamagra online deutschland. Das State Department of Health sammelt einzelhandelspreisinformationen zu diesen Medikamenten von Apotheken, die am Medicaid-Programm teilnehmen.
Klicken Sie hier, um nach einem bestimmten Medikament aus der am häufigsten verschriebenen Medikamentenliste zu suchen, und diese Website kann Ihnen auch die Standorte der Apotheken zur Verfügung stellen, die dieses Medikament bereitstellen, sowie deren Kosten., Klicken Sie hier, um New York State Medicaidâs Apotheke Anbieter Handbuch anzuzeigen. WER SIE ANRUFEN KÖNNEN, um HILFE Community Health Advocates-Hotline billig kamagra online deutschland. 1-888-614-5400 New York State Department of Health Managed-Care-Hotline. 1-800-206-8125 (Mo billig kamagra online deutschland. - FR.
8. 30 am-4 billig kamagra online deutschland. 30 pm) NY State Department of Insurance. 1-800-400-8882 NY State billig kamagra online deutschland Attorney General Health Care Bureau. 1-800-771-7755haitische Einzelpersonen und Einwanderer aus einigen anderen Ländern, die für Temporäre Schutzstatus beantragt haben (TPS) kann für die öffentliche Krankenversicherung im Bundesstaat New York in Betracht kommen., 2019-updates-die Trump-Regierung hat Schritte unternommen, um den TPS-status zu beenden.
Zwei Gerichte haben die Beendigung von TPS vorübergehend angeordnet, eines im Bundesstaat billig kamagra online deutschland New York im April 2019 und eines in Kalifornien im Oktober 2018. August 2019 in einem Berufungsgericht argumentiert, von dem die LA Times berichtete, dass es wahrscheinlich sei, dass die bundesklage gegen TPS aufrechterhalten werde. Siehe US Immigration Website auf TPS-General TPS website mit links zum status in allen Ländern, einschließlich HAITI. Siehe auch Pew Research März 2019 Artikel., Gerichte Blockieren Änderungen Der Gebührenordnung - siehe Aktualisierungen der Gebührenordnung hier, die im Oktober 2019 durch Verfügungen des Bundesgerichtshofs blockiert billig kamagra online deutschland wurden. Lesen Sie hier mehr über diese änderung der Gebührenordnung.
Was ist der billig kamagra online deutschland Temporäre Geschützte Status?. TPS ist ein vorübergehender Einwanderungsstatus, der berechtigten Personen eines bestimmten vom Heimatschutzministerium bestimmten Landes gewährt wird, da schwerwiegende vorübergehende Bedingungen in diesem Land, wie bewaffnete Konflikte oder Umweltkatastrophen, die sichere Rückkehr von Menschen aus diesem Land verhindern., Januar 2010 stellten die Vereinigten Staaten fest, dass Personen aus Haiti aufgrund des verheerenden Erdbebens, das dort am 12. TPS bietet undokumentierten Haitianischen Bewohnern, die am 12. Januar 2010 in billig kamagra online deutschland den USA lebten, Schutz vor gewaltsamer deportation und erlaubt Ihnen, legal zu arbeiten. Es ist wichtig anzumerken, dass die USA TPS auch Personen aus anderen Ländern gewähren, einschließlich Personen aus El Salvador, Honduras, Nicaragua, Somalia und Sudan., TPS und Öffentliche Krankenversicherung TPS-Bewerber mit Wohnsitz in New York haben Anspruch auf Medicaid und Family Health Plus, solange Sie auch die einkommensanforderungen für diese Programme erfüllen.
In New York gelten Bewerber für TPS als PRUCOL-Einwanderer (die sich Dauerhaft im Rahmen des Gesetzes Aufhalten) für Zwecke der medizinischen Unterstützung und erfüllen somit die Anforderungen an den Einwanderungsstatus für Medicaid, Family Health Plus und Das familienplanungsprogramm., Fast alle Kinder in New York haben weiterhin Anspruch auf Kindergesundheit, billig kamagra online deutschland einschließlich TPS-Antragstellern und Kindern, denen der Einwanderungsstatus fehlt. Weitere Informationen zur Berechtigung von Einwanderern zur öffentlichen Krankenversicherung in New York finden Sie unter 08 GIS MA / 009 und in der beigefügten Tabelle. Wo zu Beantragen, Was zu bringen Istpersonen, die TPS beantragt haben, müssen mehrere Dokumente mitbringen, um Ihre Berechtigung zur öffentlichen Krankenversicherung nachzuweisen., Einzelpersonen müssen bringen. 1) Nachweis billig kamagra online deutschland der Identität. 2) Nachweis des Wohnsitzes in New York.
3) Nachweis des Einkommens billig kamagra online deutschland. 4) Nachweis der Anwendung für TPS. 5) Nachweis, billig kamagra online deutschland dass die US-Staatsbürgerschaft und Immigration Services (USCIS) hat den Antrag auf TPS erhalten. Kostenlose Kommunikationsunterstützung Alle Antragsteller für eine öffentliche Krankenversicherung, einschließlich haitianischer kreolischer Sprecher, haben das Recht, Hilfe in einer Sprache zu erhalten, die Sie verstehen können. Alle Medicaid-Büros und Einschreibungen müssen jedem, der nicht effektiv auf Englisch kommunizieren kann, Kostenlose übersetzungs-und Dolmetschdienste anbieten., Ein zweisprachiger Mitarbeiter oder ein Dolmetscher, ob persönlich oder telefonisch, muss in allen Interaktionen mit dem Büro zur Verfügung gestellt werden.
Wichtige Dokumente, wie Medicaid-Anwendungen, sollten entweder mündlich billig kamagra online deutschland oder schriftlich übersetzt werden. Dolmetscherdienste müssen kostenlos angeboten werden, und Bewerber, die Dolmetscherdienste benötigen, dürfen nicht unangemessen länger warten als englischsprachige Bewerber. Ein Bewerber darf niemals aufgefordert werden, einen eigenen Dolmetscher mitzubringen., Verwandte Ressourcen zu TPS und Öffentlichen Krankenversicherungen o Die New York Immigration Coalition (NYIC) hat eine Liste von Agenturen, Anwaltskanzleien und Rechtsschulen zusammengestellt, die auf die Tragödie in Haiti und die Ausweisung Haitis als Vorübergehenden Schutzstatus billig kamagra online deutschland reagieren. Eine Kopie der Liste wird auf der NYICâs website veröffentlicht unter http://www.thenyic.org. O USCIS TPS-website mit links zum status in allen Ländern, einschließlich HAITI., o für Informationen über die Berechtigung zur öffentlichen Krankenversicherung Programme rufen Sie die Legal Aid Societyâs Benefits Hotline 1-888-663-6880 dienstags, mittwochs und donnerstags.
9:30 am - 12:30 pm billig kamagra online deutschland für EINWANDERUNG HILFE. KONTAKTIEREN Sie Die New York State New Americans Hotline für eine überweisung an eine Organisation, die Sie beraten. 212-419-3737 Montag-Freitag von 9.00 bis 20.00 Uhr Samstag-Sonntag von 9.00 bis 17.00 Uhr, Oder rufen Sie gebührenfrei im Bundesstaat New York unter 1-800-566-7636 an bitte Lesen Sie diese Merkblätter und Websites nationaler Organisationen, um weitere Informationen zu den neuen GEBÜHRENREGELN ZU erhalten. Druckbare Informationsblätter für den Vertrieb Dieser Artikel wurde von Der New York Immigration Coalition mitverfasst, Empire Justice Center und Die Health Law Unit der Legal Aid Society. 29.01.2010, aktualisiert am 31.03.10, aktualisiert am 15.08.19 von NY Legal Assistance Group.
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Deutetrabenazine (Austedo) zeigte aufrechterhaltene Wirksamkeit was ist kamagra gold für tardive Dyskinesie (TD) Symptome see this site über einen 3-Jahres-Zeitraum, Forscher reported.In 73% der Patienten mit deutetrabenazine hielten 3 Jahre nach der erstdosis basierend auf dem klinischen Globalen Eindruck des Wandels (Cgic) den Behandlungserfolg aufrecht, berichtete Robert Hauser, MD, MBA, von der University of South Florida Parkinson ' s Disease and Movement Disorders Center in Tampa, Florida, im virtual Psych Congress.By das Ende des ersten Jahres, von den 249, die auf dem Medikament bei einer durchschnittlichen Dosis von 38 blieb.,7 mg pro Tag, die mittlere änderung von baseline in Abnormal Unwillkürliche Bewegung Skala (ZIELE) score war -4,8. Dies entsprach insgesamt 66% der Patienten, die "Behandlungserfolg" erzielten-definiert als "sehr viel was ist kamagra gold verbessert" oder "viel verbessert" auf der CGIC.Und am Ende des zweiten Jahres, von den 194 Patienten, die auf der Behandlung blieben - jetzt bei einer durchschnittlichen Dosis von 39,3 mg pro Tag - war die mittlere änderung von baseline AIMS score-5,4 mit 65% dieser Patienten zu erreichen success.By am Ende des Dritten Jahres, die 160 Patienten, die auf deutetrabenazin bei einer durchschnittlichen Dosis von 39 blieb.,4 mg pro Tag, der Durchschnittliche Rückgang der ZIELE Punktzahl war 6,6 mit 73% erleben Behandlungserfolg. Darüber hinaus erreichten 67% eine Verbesserung von 50% oder mehr in AIMS score, während 42% eine Verbesserung von 70% oder mehr erreicht."Insgesamt zeigten die Ergebnisse dieser Analyse, dass Patienten mit TD, die eine Langzeitbehandlung mit deutetrabenazin erhielten, eine nachhaltige Verbesserung der ZIELWERTE und der ansprechraten erreichten, die in klinisch signifikanten langfristigen Vorteilen Indikativ waren", erklärte Hauser bei einer online-Präsentation des Plakats.,FDA zugelassen für Erwachsene mit TD was ist kamagra gold im August 2017, deutetrabenazine arbeitet durch Hemmung der vesikulären Monoamin 2 transporter (VMAT2) Weg bei der Regulierung Dopaminspiegel im Gehirn beteiligt.
Die Behandlung enthält auch ein weiteres Indiz für die Behandlung von chorea Assoziation mit Huntington-Krankheit.Für diese einarmige, offene verlängerungsstudie können alle Patienten teilnehmen, die an einer was ist kamagra gold der beiden zentralen klinischen Studien teilgenommen haben. Nach einer 1-wöchigen auswaschphase wurden 337 was ist kamagra gold Patienten mit 12 mg pro Tag begonnen und 6 Wochen lang einmal pro Woche titriert., Dazu gehörten 227 Teilnehmer, die zuvor in der klinischen Studie die studienbehandlung erhalten hatten, und 110, die placebo erhalten hatten. Die maximale Dosis von deutetrabenazine erlaubt war 48 mg pro Tag oder 36 mg pro Tag für Patienten, die bereits empfangen, einem starken CYP2D6-inhibitor.Bei der baseline, die Durchschnittliche Gesamt-motor-SOLL-score Betrug 10,7 und 75% erhielten eine Dopamin-rezeptor-antagonist.In was ist kamagra gold einem verwandten Psych-Kongress-poster-Präsentation, weitere Daten aus der 3-Jahres-open-label-extension-Studie zeigte, dass Patienten mit einem höheren baseline-ZIELE Partitur sah sogar noch größer Behandlung Antworten.,Mit Blick auf die 337 in der post-hoc-Analyse, 273 hatte eine ausgangszielpunktzahl von weniger als 14.
64 Patienten hatten dagegen eine Punktzahl von 14 oder höher.Vergleicht man diese beiden Gruppen, so verzeichneten diejenigen, die zu Beginn des Studiums schwerere TD-Bewegungen hatten, einen durchschnittlichen Rückgang der AIMS-Werte um 11 Punkte was ist kamagra gold bis Woche 145 gegenüber einem Rückgang um 5,1 Punkte für Personen mit weniger schwerer Krankheit. Dies entsprach einem durchschnittlichen Rückgang von 60,1% bei AIMS score für diejenigen mit baseline scores von 14-plus gegenüber einem Rückgang von 55,9% für diejenigen mit baselines scores unter 14.,Am Ende der dreijährigen Verlängerung erreichten 73% der Personen mit schwereren Bewegungen eine Verbesserung der AIMS um 50% oder mehr gegenüber 65% der Personen mit weniger schweren Bewegungen zu Beginn des Studiums."Bei Patienten mit den schwersten tardiven was ist kamagra gold Dyskinesie-Bewegungen war die Behandlung mit deutetrabenazin mit einer robusteren und klinisch bedeutungsvolleren Reduktion des AIMS-score und einer geringeren Wahrscheinlichkeit eines Rückzugs aus der Behandlung verbunden", sagte Nayla Chaijale, PhD, von Teva Pharmaceuticals in West Chester, Pennsylvania während einer virtuellen Präsentation zum einnehmen., Enthüllungen die Studie wurde von Teva Pharmaceutical Industries finanziert. Co-Autoren sind Firmenmitarbeiter.Hauser hat mehrere relevante Beziehungen zur was ist kamagra gold Industrie einschließlich Teva Pharmaceuticals offengelegt.
Co-Autoren offenbarten mehrere relevante Beziehungen mit der Industrie.Das C-Typ natriuretische Peptid Analog vosoritid signifikant erhöhte Wachstumsgeschwindigkeit bei Kindern mit Achondroplasie, eine phase-III-Studie gefunden.Bei 119 Kindern, die 52 Wochen subkutanes vosoritid täglich, 15 mg/kg, absolvierten, Betrug die angepasste mittlere Differenz der annualisierten Wachstumsgeschwindigkeit 1,57 cm / Jahr (95% CI 1,22-1.,93, P<0.0001) verglichen mit denen, die placebo erhielten, berichtet Lynda Polgreen, MD, des Lundquist Institute for Biomedical Innovation am Harbor-UCLA Medical Center in Torrance, Kalifornien.Es gab auch einen sehr statistisch signifikanten Unterschied in der Höhe Z-score, mit einem Minimum Quadrate mittleren Unterschied zwischen den vosoritid - und placebogruppen von 0,28 (95% CI 0,17-0,39, P<0,0001), berichtete Sie auf der virtual American Society for Bone and Mineral Research was ist kamagra gold meeting."Achondroplasie ist die häufigste form von unverhältnismäßig kurzer Statur, mit einer geschätzten Prävalenz von 1 von 25.000., Es wird durch eine dominante mutation im fibroblastenwachstumsfaktorrezeptor-3-gen (FGFR3) verursacht, das den nachgeschalteten hemmenden Signalweg in Chondrozyten konstitutiv aktiviert", erklärte Sie.Krankheitserscheinungen können zervikomedulläre Kompression, Schlafapnoe, Spinalstenose und genu varum umfassen. Aktuelle Behandlungen umfassen chirurgische Eingriffe was ist kamagra gold wie können sie kamagra online kaufen foramen magnum Dekompression und Gliedmaßen Verlängerung. Keine pharmakologischen Therapien wurden für diesen Zustand zugelassen, mit Ausnahme von Wachstumshormon, mit begrenzter Wirksamkeit in Japan verwendet.,C-Typ natriuretisches Peptid und sein rezeptor was ist kamagra gold stimulieren endochondriale Ossifikation und Infusionen des Peptids haben Knochenwachstum in Tierstudien wiederhergestellt.
In einer früheren open-label, phase II, internationale Studie, die Verwaltung der was ist kamagra gold rekombinanten form von C-Typ natriuretische Peptid, vosoritide, führte zu einer nachhaltigen Zunahme der Wachstums-Geschwindigkeit.Ähnliche Ergebnisse wurden in der aktuellen randomisierten Phase-III-Studie beobachtet, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von vosoritid gegen placebo bei Patienten mit einem Durchschnittsalter von 9 Jahren bewertet wurden.,Bei der baseline waren die vosoritid-und placebogruppen nach mindestens 6-monatiger Beobachtung zur Bestimmung der baseline-Wachstumsgeschwindigkeit ähnlich, mit annualisierten wachstumsgeschwindigkeiten von 4,26 bzw. Die Ober-zu-Unterkörper-segmentverhältnisse betrugen 1,98 und 2,01, während die stehhöhen 100,20 und was ist kamagra gold 102,94 cm betrugen.Serum collagen X degradation marker wurde gemessen, um die klinischen Ergebnisse der wachstumserhöhungen zu unterstützen., Dieser marker der endochondrialen Knochenbildung korreliert mit der Wachstumsgeschwindigkeit in mittleren staturpopulationen, und in der vosoritidgruppe nahm er in den ersten 13 behandlungswochen zu und wurde während der restlichen 52-wöchigen Studie aufrechterhalten. Es gab keine Veränderungen in diesem marker in der placebo-Gruppe.Die Behandlung mit vosoritid war nicht mit Veränderungen im Ober - bis unterkörpersegment verbunden."Die täglichen Injektionen wurden gut vertragen, wobei meist leichte Nebenwirkungen berichtet wurden", sagte Polgreen.,Die häufigsten Nebenwirkungen (AES) waren selbstbeschränkende Reaktionen an der Injektionsstelle, die keine klinischen was ist kamagra gold Folgen hatten und nicht mit überempfindlichkeit verbunden waren, stellte Sie fest.Grad 3 AEs trat bei 3% der Patienten in beiden Gruppen auf, und ernste AEs wurden in 3% der vosoritid-und 4% der placebogruppen beobachtet.
Keines der schweren AEs wurde als mit dem studienmedikament verwandt betrachtet, stellte aber entweder häufige Kinderkrankheiten oder Manifestationen von Achondroplasie dar.,Zum Beispiel erlebte ein patient in der vosoritidgruppe Schlafapnoe, einer in der Placebogruppe eine Appendizitis, ein anderer in der Placebogruppe einen intrakraniellen Druckanstieg und einer in der vosoritidgruppe eine radiusfraktur."Natürlich ist die radiusfraktur ohne Komplikationen geheilt und der patient setzt sich in der Ausbauphase der Studie Fort", sagte Sie.Blutdruck und Herzfrequenz wurden Häufig während der ersten Studienbesuche, 2 Stunden nach der Dosis was ist kamagra gold während der ersten 3 Behandlungstage und 1 Stunde bei allen nachfolgenden besuchen überwacht.,Abnahmen des systolischen Blutdrucks waren ähnlich in der vosoritid-und Placebogruppe, die bei 14 bzw. 15 Patienten beobachtet wurden, aber diastolische druckabnahmen wurden häufiger in der vosoritid-Gruppe bei 10 versus 6 was ist kamagra gold Patienten berichtet. Alle blutdruckabnahmen was ist kamagra gold waren asymptomatisch, mit Ausnahme eines Ereignisses, das mit einem Patienten verbunden war, der plötzlich aufsaß, sagte Sie.
Diese vorübergehenden hämodynamischen Veränderungen stimmten mit den biologischen Wirkungen von was ist kamagra gold C-Typ-natriuretischen Peptiden auf den Gefäßtonus überein.,Abschließend, "tägliche subkutane Verabreichung von 15 mg/kg vosoritid bei Kindern mit Achondroplasie führte zu sehr signifikanten Verbesserungen der annualisierten Wachstumsgeschwindigkeit und Höhe Z-score im Vergleich zu placebo nach 52 Wochen", sagte Sie. Die langfristigen Folgen für diese Kinder werden verfolgt, Ihre endgültige Erwachsene Höhe, und eine Studie bei Patienten, die jünger als 5 Jahre ist im was ist kamagra gold Gange. Enthüllungen Polgreen und co-Autoren enthüllt Unterstützung von BioMarin..
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Die Behandlung enthält auch ein weiteres Indiz für die Behandlung von chorea Assoziation mit Huntington-Krankheit.Für diese einarmige, offene verlängerungsstudie können alle Patienten billig kamagra online deutschland teilnehmen, die an einer der beiden zentralen klinischen Studien teilgenommen haben. Nach einer 1-wöchigen auswaschphase wurden billig kamagra online deutschland 337 Patienten mit 12 mg pro Tag begonnen und 6 Wochen lang einmal pro Woche titriert., Dazu gehörten 227 Teilnehmer, die zuvor in der klinischen Studie die studienbehandlung erhalten hatten, und 110, die placebo erhalten hatten. Die maximale Dosis von deutetrabenazine erlaubt war 48 mg pro Tag oder 36 mg billig kamagra online deutschland pro Tag für Patienten, die bereits empfangen, einem starken CYP2D6-inhibitor.Bei der baseline, die Durchschnittliche Gesamt-motor-SOLL-score Betrug 10,7 und 75% erhielten eine Dopamin-rezeptor-antagonist.In einem verwandten Psych-Kongress-poster-Präsentation, weitere Daten aus der 3-Jahres-open-label-extension-Studie zeigte, dass Patienten mit einem höheren baseline-ZIELE Partitur sah sogar noch größer Behandlung Antworten.,Mit Blick auf die 337 in der post-hoc-Analyse, 273 hatte eine ausgangszielpunktzahl von weniger als 14.
64 Patienten billig kamagra online deutschland hatten dagegen eine Punktzahl von 14 oder höher.Vergleicht man diese beiden Gruppen, so verzeichneten diejenigen, die zu Beginn des Studiums schwerere TD-Bewegungen hatten, einen durchschnittlichen Rückgang der AIMS-Werte um 11 Punkte bis Woche 145 gegenüber einem Rückgang um 5,1 Punkte für Personen mit weniger schwerer Krankheit. Dies entsprach einem durchschnittlichen Rückgang von 60,1% bei AIMS score für diejenigen mit baseline scores von 14-plus gegenüber einem Rückgang von 55,9% für diejenigen mit baselines scores unter 14.,Am Ende der dreijährigen Verlängerung erreichten 73% der Personen mit schwereren Bewegungen eine Verbesserung der AIMS um 50% oder mehr gegenüber 65% der Personen mit weniger schweren Bewegungen zu Beginn des Studiums."Bei Patienten mit den schwersten tardiven Dyskinesie-Bewegungen war die Behandlung mit deutetrabenazin mit einer robusteren und klinisch bedeutungsvolleren Reduktion des AIMS-score und einer geringeren Wahrscheinlichkeit eines Rückzugs aus der Behandlung verbunden", billig kamagra online deutschland sagte Nayla Chaijale, PhD, von Teva Pharmaceuticals in West Chester, Pennsylvania während einer virtuellen Präsentation zum einnehmen., Enthüllungen die Studie wurde von Teva Pharmaceutical Industries finanziert. Co-Autoren sind Firmenmitarbeiter.Hauser hat mehrere relevante Beziehungen zur Industrie einschließlich billig kamagra online deutschland Teva Pharmaceuticals offengelegt.
Co-Autoren offenbarten mehrere relevante Beziehungen billig kamagra online deutschland mit der Industrie.Das C-Typ natriuretische Peptid Analog vosoritid signifikant erhöhte Wachstumsgeschwindigkeit bei Kindern mit Achondroplasie, eine phase-III-Studie gefunden.Bei 119 Kindern, die 52 Wochen subkutanes vosoritid täglich, 15 mg/kg, absolvierten, Betrug die angepasste mittlere Differenz der annualisierten Wachstumsgeschwindigkeit 1,57 cm / Jahr (95% CI 1,22-1.,93, P<0.0001) verglichen mit denen, die placebo erhielten, berichtet Lynda Polgreen, MD, des Lundquist Institute for Biomedical Innovation am Harbor-UCLA Medical Center in Torrance, Kalifornien.Es gab auch einen sehr statistisch signifikanten Unterschied in der Höhe Z-score, mit einem Minimum Quadrate mittleren Unterschied zwischen den vosoritid - und placebogruppen von 0,28 (95% CI 0,17-0,39, P<0,0001), berichtete Sie auf der virtual American Society for Bone and Mineral Research meeting."Achondroplasie ist die häufigste form von unverhältnismäßig kurzer Statur, mit einer geschätzten Prävalenz von 1 von 25.000., Es wird durch eine dominante mutation im fibroblastenwachstumsfaktorrezeptor-3-gen (FGFR3) verursacht, das den nachgeschalteten hemmenden Signalweg in Chondrozyten konstitutiv aktiviert", erklärte Sie.Krankheitserscheinungen können zervikomedulläre Kompression, Schlafapnoe, Spinalstenose und genu varum umfassen. Aktuelle Behandlungen umfassen chirurgische Eingriffe wie billig kamagra online deutschland foramen magnum Dekompression und Gliedmaßen Verlängerung. Keine pharmakologischen Therapien wurden für diesen Zustand zugelassen, mit Ausnahme von Wachstumshormon, mit begrenzter Wirksamkeit in Japan verwendet.,C-Typ natriuretisches Peptid und sein rezeptor stimulieren endochondriale Ossifikation und Infusionen des Peptids haben Knochenwachstum in billig kamagra online deutschland Tierstudien wiederhergestellt.
In einer früheren open-label, phase II, internationale Studie, die Verwaltung der rekombinanten form von C-Typ natriuretische Peptid, vosoritide, führte zu einer nachhaltigen Zunahme der Wachstums-Geschwindigkeit.Ähnliche Ergebnisse wurden in der aktuellen randomisierten Phase-III-Studie beobachtet, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von vosoritid gegen placebo bei Patienten mit einem Durchschnittsalter von billig kamagra online deutschland 9 Jahren bewertet wurden.,Bei der baseline waren die vosoritid-und placebogruppen nach mindestens 6-monatiger Beobachtung zur Bestimmung der baseline-Wachstumsgeschwindigkeit ähnlich, mit annualisierten wachstumsgeschwindigkeiten von 4,26 bzw. Die Ober-zu-Unterkörper-segmentverhältnisse betrugen 1,98 und 2,01, während die stehhöhen 100,20 und 102,94 cm billig kamagra online deutschland betrugen.Serum collagen X degradation marker wurde gemessen, um die klinischen Ergebnisse der wachstumserhöhungen zu unterstützen., Dieser marker der endochondrialen Knochenbildung korreliert mit der Wachstumsgeschwindigkeit in mittleren staturpopulationen, und in der vosoritidgruppe nahm er in den ersten 13 behandlungswochen zu und wurde während der restlichen 52-wöchigen Studie aufrechterhalten. Es gab keine billig kamagra online deutschland Veränderungen in diesem marker in der placebo-Gruppe.Die Behandlung mit vosoritid war nicht mit Veränderungen im Ober - bis unterkörpersegment verbunden."Die täglichen Injektionen wurden gut vertragen, wobei meist leichte Nebenwirkungen berichtet wurden", sagte Polgreen.,Die häufigsten Nebenwirkungen (AES) waren selbstbeschränkende Reaktionen an der Injektionsstelle, die keine klinischen Folgen hatten und nicht mit überempfindlichkeit verbunden waren, stellte Sie fest.Grad 3 AEs trat bei 3% der Patienten in beiden Gruppen auf, und ernste AEs wurden in 3% der vosoritid-und 4% der placebogruppen beobachtet.
Keines der schweren AEs wurde als mit dem studienmedikament verwandt betrachtet, stellte aber entweder häufige Kinderkrankheiten oder Manifestationen von Achondroplasie dar.,Zum Beispiel erlebte ein patient in der vosoritidgruppe Schlafapnoe, einer in der Placebogruppe eine Appendizitis, ein anderer in der Placebogruppe einen intrakraniellen Druckanstieg und einer in der vosoritidgruppe eine radiusfraktur."Natürlich ist die radiusfraktur ohne Komplikationen geheilt und der patient setzt sich in der Ausbauphase der Studie Fort", sagte Sie.Blutdruck und Herzfrequenz wurden Häufig während der ersten Studienbesuche, 2 Stunden nach der Dosis während der ersten 3 Behandlungstage und 1 Stunde bei allen nachfolgenden besuchen überwacht.,Abnahmen des systolischen Blutdrucks waren ähnlich in der vosoritid-und Placebogruppe, billig kamagra online deutschland die bei 14 bzw. 15 Patienten beobachtet wurden, aber billig kamagra online deutschland diastolische druckabnahmen wurden häufiger in der vosoritid-Gruppe bei 10 versus 6 Patienten berichtet. Alle blutdruckabnahmen waren asymptomatisch, mit Ausnahme eines Ereignisses, das billig kamagra online deutschland mit einem Patienten verbunden war, der plötzlich aufsaß, sagte Sie.
Diese vorübergehenden hämodynamischen Veränderungen stimmten mit den biologischen Wirkungen von C-Typ-natriuretischen Peptiden auf den billig kamagra online deutschland Gefäßtonus überein.,Abschließend, "tägliche subkutane Verabreichung von 15 mg/kg vosoritid bei Kindern mit Achondroplasie führte zu sehr signifikanten Verbesserungen der annualisierten Wachstumsgeschwindigkeit und Höhe Z-score im Vergleich zu placebo nach 52 Wochen", sagte Sie. Die langfristigen Folgen für diese Kinder werden verfolgt, Ihre endgültige Erwachsene Höhe, und eine Studie bei Patienten, die jünger als 5 Jahre ist billig kamagra online deutschland im Gange. Enthüllungen Polgreen und co-Autoren enthüllt billig kamagra online deutschland Unterstützung von BioMarin..
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Von. Health Canadate veröffentlicht. 2021-04-07 Health Canada reguliert Gesundheitsprodukte wie Medikamente und Medizinprodukte. Wir regulieren auch Konsum - und Handelsprodukte und-substanzen wie Kosmetika, Pestizide, Tabak, Cannabis und kontrollierte Substanzen. Im Rahmen unserer regulatorischen Aktivitäten führen wir Inspektionen durch, um Risiken zu mindern und die Gesundheit und Sicherheit der Kanadier zu schützen.
Erfahren Sie mehr darüber, was Health Canada als Regulierungsbehörde tut. Während der erectile dysfunction treatment-Pandemie verfolgen wir weiterhin einen risikobasierten Inspektionsansatz., Die Arbeit vor Ort bleibt ein wichtiges Instrument, um unser Mandat zur Durchführung wesentlicher Inspektionsaktivitäten zu erfüllen. Health Canada verwendet Remote-oder virtuelle Tools, um die Inspektionsaktivitäten vor Ort zu ergänzen. Wir verwenden diese Tools gegebenenfalls und ohne Kompromisse bei der Überprüfung und Bewertung der Einhaltung aller von uns regulierten Produkte und Substanzen. Wenn Vor-Ort-Aktivitäten durchgeführt werden, führt Health Canada geeignete erectile dysfunction treatment-Minderungsmaßnahmen unter Einhaltung der Leitlinien für die öffentliche Gesundheit durch., Zusammen mit erectile dysfunction treatment-Screening-Selbsteinschätzungen umfassen solche Maßnahmen.
Soziale Distanzierung üben Praktizieren einer guten Atemetikette und Handhygiene Ausrüstung der Inspektoren mit Sanitärbedarf, nichtmedizinischen Masken und anderen erforderlichen PSA Anpassungen für zusätzliche provinzielle, territoriale, lokale und gemeinschaftsspezifische Leitlinien für die öffentliche Gesundheit, sofern anwendbar Health Canada Inspektoren unterliegen geltenden Gesetzen und Vorschriften und befolgen Verfahren, auf die in einem Leitfaden für Health Canada Inspektionen verwiesen wird., Daher sind die Inspektoren weiterhin befugt, zu jedem vernünftigen Zeitpunkt einen Ort oder eine Einrichtung zu betreten, an dem. Eine regulierte Tätigkeit durchgeführt wird oder ein reguliertes Produkt, Artikel, Gerät oder Ding oder relevantes Dokument sich befindet Jemand am Ort der Inspektion ist gesetzlich verpflichtet, dem Inspektor jede angemessene Unterstützung zu gewähren. Um sicher zu bleiben und die Ausbreitung von erectile dysfunction treatment zu begrenzen, erwartet Health Canada, dass Leitlinien und Minderungsmaßnahmen für die öffentliche Gesundheit befolgt werden, während der Inspektor vor Ort ist., Die Berücksichtigung der Gesundheit und Sicherheit von Inspektoren und regulierten Parteien liegt in der gemeinsamen Verantwortung. Wo es nicht möglich ist, die Risiken von erectile dysfunction treatment zu reduzieren, können wir andere Optionen untersuchen. Health Canada wird die Entwicklungen in Bezug auf erectile dysfunction treatment weiterhin überwachen und die Pläne für die Lieferung vor Ort nach Bedarf anpassen.
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Um sicher zu bleiben und die Ausbreitung von erectile dysfunction treatment zu begrenzen, erwartet Health Canada, dass Leitlinien und Minderungsmaßnahmen für die öffentliche Gesundheit befolgt werden, billig kamagra online deutschland während der Inspektor vor Ort ist., Die Berücksichtigung der Gesundheit und Sicherheit von Inspektoren und regulierten Parteien liegt in der gemeinsamen Verantwortung. Wo es nicht möglich ist, die Risiken von erectile dysfunction treatment zu reduzieren, können wir andere Optionen untersuchen. Health Canada wird die Entwicklungen in Bezug auf erectile dysfunction treatment weiterhin überwachen und die Pläne für die Lieferung vor Ort nach Bedarf anpassen. Verwandte links.
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IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1â13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 âEine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts developmentâ eine Plattform zur Erreichung der europäischen billig kamagra deutschland Vereinbarung über die Harmonisierung der Continue klinischen management-und Laborpraxis.15â " 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht billig kamagra deutschland werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für billig kamagra deutschland diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests.
Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf die Richtlinie beziehen billig kamagra deutschland. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert billig kamagra deutschland eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie.
Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu billig kamagra deutschland Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.
DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren. Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet.
Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.
Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11â " 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.
Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die childâs Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist.
Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die childâs Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern. Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden.
Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB âIhr babyâ) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parentsâ Genetik.29â31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.
* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.
Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.
Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren. Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.
In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplishedhours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung.
Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.
Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.
* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.
Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.
Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.
Eines Mendelioms).16 35â38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilmsâ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z. B.
SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthorsâ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.
Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.
Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ.
Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen. Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben.
Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41â44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48â50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.
Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.
Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseasesâProject-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5âjahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3â5% der Fälle.8â10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren.
Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität. Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.
Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet. Â € œendomet*â,âœuter*â, âœwombâ, âœcancer(s)â, âœneoplasma(s)â, âœendometrium tumourâ, âœcarcinomâ, âœadenosarcomâ, âœclear cell carcinomâ, âœcarcinosarcomaâ, âwir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät
Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbachâs α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. CaseâSteuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung.
Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95%âCI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.
Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein pWert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1Ã10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al.
Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme.
Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21â25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.
GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen.
Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.
Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).
Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097.
Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21â " 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien. Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28â " 30 Außerdem, ein neuer Artikel von OâMara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung.
Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% âCI CI 1,14 bis 1,38.
P=4,7 Ã10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. OâMara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.
Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das GAllel von rs11841589 (ODER 1,15, 95% âCI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-1011), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% âCI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 Ã10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% âCI CI 1,12 bis 1,20.
P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann. Die jüngsten GWAS von OâMara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5Ã10â8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.
Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteriaâeine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13â000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285.
40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42â " 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € Mara et al, die 12â096 Fälle und 108â979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht.
Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170âSN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150â000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% âCI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.
Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von OâMara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich.
Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten.
Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten OâMara et al.
Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt. Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21.
32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte proteinâprotein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.
Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.
Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen.
Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhmanâs classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko. Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte.
Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..
IntroductionIn den letzten Jahren http://www.katzenfreund.ch/bento-die-keyboard-katze-ist-tot/ wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1â13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich billig kamagra online deutschland in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 âEine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts developmentâ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15â " 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur billig kamagra online deutschland wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf billig kamagra online deutschland eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests.
Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf die Richtlinie billig kamagra online deutschland beziehen. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und billig kamagra online deutschland vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie.
Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke billig kamagra online deutschland et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.
DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren. Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet.
Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.
Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11â " 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.
Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die childâs Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist.
Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die childâs Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern. Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden.
Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB âIhr babyâ) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parentsâ Genetik.29â31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.
* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.
Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.
Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren. Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.
In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplishedhours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung.
Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.
Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.
* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.
Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.
Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.
Eines Mendelioms).16 35â38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilmsâ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z. B.
SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthorsâ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.
Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.
Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ.
Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen. Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben.
Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41â44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48â50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.
Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.
Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseasesâProject-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5âjahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3â5% der Fälle.8â10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren.
Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität. Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.
Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet. Â € œendomet*â,âœuter*â, âœwombâ, âœcancer(s)â, âœneoplasma(s)â, âœendometrium tumourâ, âœcarcinomâ, âœadenosarcomâ, âœclear cell carcinomâ, âœcarcinosarcomaâ, âwir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät
Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbachâs α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. CaseâSteuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung.
Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95%âCI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.
Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein pWert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1Ã10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al.
Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme.
Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21â25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.
GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen.
Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.
Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).
Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097.
Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21â " 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien. Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28â " 30 Außerdem, ein neuer Artikel von OâMara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung.
Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% âCI CI 1,14 bis 1,38.
P=4,7 Ã10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. OâMara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.
Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das GAllel von rs11841589 (ODER 1,15, 95% âCI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-1011), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% âCI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 Ã10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% âCI CI 1,12 bis 1,20.
P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann. Die jüngsten GWAS von OâMara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5Ã10â8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.
Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteriaâeine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13â000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285.
40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42â " 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € Mara et al, die 12â096 Fälle und 108â979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht.
Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170âSN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150â000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% âCI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.
Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von OâMara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich.
Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten.
Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten OâMara et al.
Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt. Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21.
32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte proteinâprotein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.
Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.
Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen.
Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhmanâs classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko. Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte.
Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..
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Vergrößern dieses Bild Doyle Coleman, chief medical wie viel kostet kamagra pro pille officer, beginnt sich auf Schutzausrüstung zu legen, um bester ort um kamagra online zu kaufen einen erectile dysfunction treatment-Patienten zu behandeln. Die gesamte Ausrüstung muss bester ort um kamagra online zu kaufen vor dem betreten des Raums angezogen und unmittelbar nach dem verlassen abgenommen werden. Nick Mott für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott Für NPR Als das erectile dysfunction die USA traf, Gaben Krankenhäuser strenge besucherbeschränkungen heraus. Krankenschwestern und ärzte begannen, als bester ort um kamagra online zu kaufen Bindeglied zu den Kranken zu fungieren und für Familienmitglieder zu sterben, die am Bett nicht erlaubt waren.
Wenn die Todesfälle neue Tageshochs erreichen, wird diese Arbeit nicht einfacher., Die emotionale Anstrengung der Anpassung an neue Dynamiken mit Patienten und Familien in einem ländlichen Krankenhaus in Livingston, Mont., ist eine Fallstudie, mit der sich beschäftigte im Gesundheitswesen im ganzen Land auseinandersetzen. Eingerahmt von den zerklüfteten Absaroka Mountains im Süden von Montana sieht Livingston HealthCare eher wie ein gehobenes skichalet als wie bester ort um kamagra online zu kaufen eine medizinische Einrichtung aus. Es ist eines von mehr als 1,300 Krankenhäusern mit kritischem Zugang in den USA, die Bundesweit für die Verbesserung des Zugangs zur Gesundheitsversorgung in ländlichen Gebieten bestimmt sind., Hier hat das Krankenhaus 25 Betten und dient eine riesige region â "etwa doppelt so groß wie Rhode Island â" aber mit einer Bevölkerung von nur knapp 17.000. Vergrößern dieses Bild Livingston HealthCare ist eines von mehr als 1.300 critical access Krankenhäusern in den USA im Jahr 2015 Gebaut, dient es einer Fläche doppelt so groß wie Rhode Island, die Heimat von etwa 17.000 bester ort um kamagra online zu kaufen Menschen.
Nick Mott für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott Für NPR Es ist etwa eine Autostunde nördlich von Yellowstone National Park, und die Wände sind mit Bildern von Forellen und atemberaubenden Ausblicken übersät., An diesem windigen, winterlichen Dezembertag sind hier drei Betten von erectile dysfunction treatment-Patienten belegt. End-of-life-Pflege Vergrößern dieses Bild Assistant Director of Nursing bester ort um kamagra online zu kaufen Jenn Schmid ist in einem von Livingston HealthCare zwei ICU Zimmer. Vor erectile dysfunction treatment war Schmidts Arbeit hauptsächlich administrativ â " aber Sie trat ein, um den Bedarf des Krankenhauses während der erectile dysfunction-überschwemmungen in der Region zu decken. Eine Aufgabe, die Sie aufnahm, war Zeit mit Familien zu verbringen, als Sie sich von Ihren lieben durch die Glasfenster der Intensivstation verabschiedeten., Nick Mott für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott Für NPR Jenn Schmid, der assistant bester ort um kamagra online zu kaufen director of nursing, steht vor großen Fenstern, die einen Blick in die beiden intensivräume des Krankenhauses bieten.
Dies ist das Epizentrum der Pandemie im Krankenhaus â, wo die schlimmsten Fälle sind. Die Betten sind leer und ordentlich gemacht bester ort um kamagra online zu kaufen. Weiches, gelbes Licht strömt von außen ein. Aber vor ein paar Wochen hätte die Szene hier bester ort um kamagra online zu kaufen ganz anders ausgesehen.
In den letzten Monaten, Fälle in der Gegend Ebbe und floss â und Sie waren in der Mitte der größten Spitze, die Sie bisher gesehen hatte., "Mein job Bestand darin, 24/7 Leute zu bitten, hereinzukommen, um Hilfe zu Holen, hereinzukommen, um es selbst zu besetzen, nur weil wir nicht genug Krankenschwestern hatten", sagt Schmid. Die CDC empfiehlt Krankenhäusern, den Besuch zu begrenzen, insbesondere in Zeiten der Ausbreitung der bester ort um kamagra online zu kaufen Gemeinschaft. Um herauszufinden, wie dies geschieht, muss die Sicherheit mit den Emotionen und dem trauma der Patienten und Ihrer Familien in Einklang gebracht werden. Hier Verbot das Krankenhaus Besucher, aber es gibt Ausnahmen., Wenn Patienten in der Nähe des Endes Ihres Lebens, Ihre nächsten verwandten dürfen Ihre Abschied aus der Ferne â durch die Fenster, bester ort um kamagra online zu kaufen die in die Intensivstation schauen.
Schmid saß mit Familie draußen im Zimmer. Sie sagt, dass die Barriere zwischen Patienten bester ort um kamagra online zu kaufen und Ihren Angehörigen Abschied eine noch emotional verheerende Erfahrung gemacht., "Hier mit der Familie sitzen zu müssen und zu versuchen, Ihre Unterstützung zu sein und Ihnen diese zuneigung oder diese Fürsorge zu geben, wenn Sie selbst 6 Fuß entfernt bleiben müssen und Sie Ihren Vater oder Ihren Ehemann nicht zum letzten mal sehen können und Sie das sehen müssen, es ist Bauchweh", sagt Sie. "Und daran werde ich mich wohl nie gewöhnen. Ich habe viel Tod gesehen und ich habe die Hände mehrerer Völker gehalten, während bester ort um kamagra online zu kaufen Sie sterben.
Aber ich hatte noch nie etwas, das mich so betroffen hat. Es ist bester ort um kamagra online zu kaufen so Fremd. Und es ist tragisch.,"Vergrößern Sie dieses Bild Atemtherapeutin Mary Graham richtet auf dem Höhepunkt der Pandemie in der Einrichtung ein Beatmungsgerät ein. Drei kritische Patienten waren auf diesen Maschinen â", während das Krankenhaus nur zwei spezielle bester ort um kamagra online zu kaufen intensivräume hatte.
Normalerweise könnte das Krankenhaus seine schlimmsten Fälle auf größere Einrichtungen in der Region übertragen, aber erectile dysfunction treatment hatte auch diese überkapazitäten gedrängt. Nick Mott für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott für NPR Respiratory therapist Mary bester ort um kamagra online zu kaufen Graham sagt, dass alle 265 Mitarbeiter im Krankenhaus mehr Verantwortung für die Versorgung von Patienten übernehmen., "Das schwierigste ist, Sie ohne Ihre Familienmitglieder gehen zu sehen", sagt Sie. Sie war zweimal im Zimmer, als das passierte. Sie sagt, Sie hält die hand des Patienten bester ort um kamagra online zu kaufen und sagt ein Gebet.
Sie hofft, dass das den Familien einen Schub geben kann. "Es ist hart", bester ort um kamagra online zu kaufen sagt Sie. Patienten und Familien Vergrößern dieses Bild ein leinwandfoto von Lori Schmidt und Ihrem Verstorbenen Ehemann Jerry im Urlaub. Das Foto war ein Geschenk, nachdem Jerry im November in Livingston HealthCare an erectile dysfunction treatment bester ort um kamagra online zu kaufen gestorben war.
15., Nick Mott für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott für NPR Ärzte und Krankenschwestern erleben diese isolation ganz anders als Patienten und Familienmitglieder, die nur über Bildschirme und Glas miteinander in Verbindung bleiben. Letzten Monat war Lori Schmidts Ehemann bester ort um kamagra online zu kaufen Jerry in einem dieser intensivräume. "Wenn ich gewusst hätte, dass ich nie wieder seine hand oder irgendetwas halten könnte, oh mein Gott, ich hätte die Dinge so anders gemacht", sagt Schmidt. "Aber ich denke naiv, ich habe wirklich nicht bester ort um kamagra online zu kaufen gedacht, dass Jerry daran sterben würde.,"Sie ist 59, eine pensionierte Bankkauffrau und nennt sich eine "Glas-halb-voll" Art von person.
Ihr Mann war 74. Vergrößern dieses Bild Während Lori Schmidts Ehemann Jerry im Krankenhaus lag, konnte Sie ihn bester ort um kamagra online zu kaufen nicht besuchen. "Wenn ich gewusst hätte, dass ich nie wieder seine hand oder irgendetwas halten könnte, oh mein Gott, ich hätte die Dinge so anders gemacht", sagt Schmidt. "Aber ich denke naiv, ich habe wirklich nicht gedacht, dass Jerry daran sterben würde."Nick Mott für bester ort um kamagra online zu kaufen NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott Für NPR" Er war ein erstaunlicher Mann, " Sie sagt.
"Er konnte bauen, reparieren, verkabeln. Er war Elektriker., Er konnte alles tun â " er konnte einen Mustang von bester ort um kamagra online zu kaufen Anfang bis Ende wieder aufzubauen."Eines nachts Anfang November fiel Ihr Mann in Ihr Haus. Er hatte Fieber und wurde geworfen. Sie rief die Sanitäter bester ort um kamagra online zu kaufen an, die ihn ins Krankenhaus brachten.
Es war das Letzte mal, dass Sie ihn von Angesicht zu Angesicht sah. Schmidt sagt bei bester ort um kamagra online zu kaufen Livingston HealthCare, Krankenschwestern würden Sie vom Handy Ihres Mannes auf FaceTime anrufen. "Wenn Jerry auf meinem Handy auftaucht, gibt es ein großes Gänseblümchen und wenn ich das sehen würde, egal wie schlecht ich mich fühlte, fühlte ich mich erneuert", sagt Sie. "Es war wie bester ort um kamagra online zu kaufen 'Jerry' s calling!.
"Ich war so aufgeregt.,"Mit Ihrem Mann in isolation, es war die nächste konnte Sie den menschlichen Kontakt zu bekommen. Als klar wurde, dass es das Ende war, brachte das Krankenhaus die Familie auf die bester ort um kamagra online zu kaufen Intensivstation, wo Sie Jerry durch das Fenster sehen konnten. Sie sagt, Krankenschwestern seien an seiner Seite. Sie sangen ihm Lieder, damit er bester ort um kamagra online zu kaufen sich wohl fühlte, und halfen ihm weiterzugeben, was Schmidt und Ihre Familie sagten.
"[Sie] versuchten, ihm das Gefühl zu geben, dass er sich nicht mehr festhalten musste, weil er so müde war", sagt Sie. Schmidt sagt bester ort um kamagra online zu kaufen Jerry friedlich am November übergeben. 15 nach 12 Tagen im Krankenhaus., Während wir reden, ist es einen Monat her, bis zu der minute, seit seinem Tod. Schmidt ist dankbar für die Mitarbeiter im Gesundheitswesen, die dafür gesorgt haben, dass sich bester ort um kamagra online zu kaufen Ihr Mann weniger isoliert fühlte.
Bildschirme, Fenster und all die kleinen Anstrengungen der Mitarbeiter im Gesundheitswesen sind eine rettende Gnade für Schmidt und Menschen wie Sie http://sawyerlawllc.com/services-sub-menu/. "Ich meine, das hat den Unterschied in der Welt ausgemacht."Bedside" Vergrößern dieses Bild die Notaufnahme bei Livingston bester ort um kamagra online zu kaufen Healthcare. Die Absaroka Mountains etwas außerhalb der Anlage verlaufen südlich in Richtung Yellowstone National Park., Nick Mott für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott Für NPR "Pflege ist berühren und Interaktion," sagt Per Gunness, ein ICU und medizinische chirurgische Krankenschwester bei Livingston HealthCare. "Um den Teil bester ort um kamagra online zu kaufen deines Gesichts zu verbergen, der deine Gefühle, deine Absichten, deine Angst, deinen humor zeigt.
Du versuchst wirklich hart zu lächeln, damit deine Augen es zeigen. Das war unglaublich Bizarr."Gesundheitspersonal Schichten sich in Masken, Schutzbrillen und anderer Ausrüstung auf, um die Ausbreitung der Krankheit abzuwehren., Anstelle von lächeln bester ort um kamagra online zu kaufen und mimik, nur Ihre Augen â über einem N95 â " thront emotion zeigen und Verbindung herstellen. "Es macht mich krank im Magen darüber nachzudenken, wie, so viele Menschen sterben allein und Ihre Krankenschwester hat vielleicht bekannt' em oder ein paar Tage ist die Letzte person, die Sie sehen, " medical floor Krankenschwester Kristy Blaine sagt. Sie sagt, Sie erkennt die emotionale Arbeit, die nötig ist, um Patienten in Verbindung zu halten., Vergrößern dieses Bild Reisekrankenschwester Michael Niynaku, bester ort um kamagra online zu kaufen beauftragt mit der Behandlung von erectile dysfunction treatment-Patienten für den Tag, auf einer krankenschwesterstation vor baggies mit N95-Masken der Mitarbeiter.
Nick Mott für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott für NPR " Sie auch, wissen Sie, fühlen sich schlecht für Ihre Patienten, weil diese Marsmenschen kommen in, so anders Aussehen," Blaine sagt. "Weißt du, du siehst buchstäblich wie ein alien aus und versuchst, dich um deine Patienten zu kümmern, und Sie fühlen sich einfach wie Aussätzige."Blaine tut, was Sie kann, damit sich das Krankenhaus für Ihre Patienten weniger steril anfühlt., Sie hält ein matschiges, rosafarbenes Einhorn, das an einem Schlüsselbund an bester ort um kamagra online zu kaufen Ihrem Ausweis baumelt. Wenn Sie es drücken, zeigt Sie, bildet sich auf der Rückseite eine kleine braune Blase. "Es kackt", flüstert Sie und lacht."Ich Scherze gerne herum und ich mag Spaß haben und ich habe das Gefühl, dass wir alle nur eine Reise auf dieser Erde bekommen und es könnte bester ort um kamagra online zu kaufen genauso gut Teil eines guten alten Lachens sein.
Krankenschwestern Fragen immer nach poop."Blaine sagt, dass Anpassungsfähigkeit für Krankenschwestern Teil der Stellenbeschreibung ist. Mit nur Augen, die hinter einer Maske hervorschauen, ist dieses kackende Einhorn eine Möglichkeit, Freude in eine Welt der isolation zu bringen., Die Grenzen für Besuche in Krankenhäusern im ganzen Land werden sich wahrscheinlich erst im bester ort um kamagra online zu kaufen Frühjahr oder Sommer ändern, wenn Impfstoffe weit verbreitet sind. Bis dahin werden sich die Mitarbeiter des Gesundheitswesens weiterhin anpassen, Innovationen entwickeln und Gründe zum lächeln finden.Preston Kadleck war erschöpft, aber er couldnât nach Hause gehen. Es war Mitte November, und der 34-jährige Therapeut war gerade von einer Tagesschicht im Northeastern Counseling Center in Roosevelt, Utah, gekommen und wollte sich auf seine Rolle in einem mobilen krisenteam konzentrieren.,Die kleine Stadt verfügt über etwa 7.000 Einwohner, aber Kadleck und die bester ort um kamagra online zu kaufen anderen sieben Therapeuten im Zentrum sind die einzigen Notfall psychische Gesundheit Responder für Meilen um.
Es isnâT ungewöhnlich für die kriseneinheit mehr als 40 Meilen zu Fähren jemand zwischen Ihrem Haus und dem Krankenhaus in der Stadt zu fahren. An jedem Wochentag Reisen bester ort um kamagra online zu kaufen Sie hin und her durch das pechschwarze Becken unterhalb der schneebedeckten Uinta Mountains und leisten dringend benötigte Hilfe. Wenn Kadleck an diesem Novemberabend nicht dort gewesen wäre, hätte ein neu aufgenommener Patient in der Krise die Tortur ohne einen Spezialisten durchgemacht.,Kadleckâs Geschichte ist unter Psychotherapeuten vertraut, die außerhalb der großen Städte arbeiten, wo die Notwendigkeit für eine solche Pflege auf dem Vormarsch ist, auch als die wenigen verfügbaren Anbieter bereit sind, diese Arbeit zu übernehmen, so angespannt wie eh und je. In weiten teilen des ländlichen bester ort um kamagra online zu kaufen Amerikas hat die Nachfrage die Verfügbarkeit dieser Dienste längst übertroffen, was zu sogenannten Wüsten der psychischen Gesundheit führt.
In einigen Bereichen könnte der nächste Anbieter Stunden entfernt sein, ein problem für Menschen, die in Armut Leben, wenn jede Gallone gas zählt.,Obwohl die Pandemie die virtuelle Telemedizin und die Bemühungen zur Normalisierung des Gesprächs um die Suche nach Hilfe für psychische Gesundheitsprobleme gefördert hat, hat dieser Fortschritt nicht die Wurzel Krise adressiert. Es arenâT genug psychische Gesundheit-Pflegepersonal alle in not bester ort um kamagra online zu kaufen zu behandeln. Freiwillige können eine Lebensader sein, aber theyâre kein Ersatz für ausgebildete psychische Fachkräfte. Diese Knappheit isnâT etwas, das die nation über Nacht lösen kann.âœIt dauert acht Jahre, um einen Sozialarbeiter zu machen, â â sagt Ken Duckworth, der chief medical information officer für die National Alliance on Mental Illness., Utah rangiert zuletzt für Erwachsene mental health-care-Zugang, nach Mental Health Americaâs 2021 bester ort um kamagra online zu kaufen Bericht, während andere ländliche Staaten wie Wyoming, Idaho, Alaska und Mississippi land im unteren Drittel der Liste.
Dies ist vor allem auf den Mangel an Praktikern zurückzuführen, die zur Behandlung der Bevölkerung zur Verfügung stehen, ein problem, das durch Faktoren wie die Entfernung zu den Anbietern, die Armut und den Mangel an Versicherungen verschärft wird. Für Kadleck bedeutet Dies lange Tage in der Klinik als Ehe - und familienberaterin, manchmal gefolgt von langen Nächten auf der Straße., Die Belastung dieser zusätzlichen Aufgaben wirkt sich auch auf die psychische Gesundheit der anderen Therapeuten aus.âœThe krisenarbeit ist bester ort um kamagra online zu kaufen die härteste auf Sie, â â sagt Tricia Bennett, Therapeut und supervisor bei Northeastern Counseling Center. ÂœThey kann in der Nacht mit Patienten in die NOTAUFNAHME gehen. Theyâre große Entscheidungen zu treffen, die bester ort um kamagra online zu kaufen peoplesâ Leben auswirken.
Und die Geschichten, die wir hören toâ " wir haben die Menschen durch Ihr trauma zu helfen, und das kann auch für uns traumatisierend sein.âEastern Utah hat keine langfristigen psychiatrischen Einheiten, die stationäre psychische Behandlung anbieten., Patienten, die dieses pflegeniveau benötigen, müssen nach Provo oder Salt Lake City fahren, die jeweils etwa 130 Meilen entfernt sind. Eine solche Entfernung ist für Patienten schwierig, da dies auch dazu führen kann, dass Angehörige nicht zu Besuch kommen, bester ort um kamagra online zu kaufen familienpflegepersonen überfordern und krisenpatienten von Ihren wesentlichen unterstützungssystemen trennen.â € œFrom Roosevelt, dauert es etwa zweieinhalb Stunden in die Stadt zu bekommen, â œ Kadleck sagt, über die schwierige Reise Familien aus ländlichen Utah machen müssen langfristige psychiatrische Einheiten in der Stadt zu besuchen. ÂœItâs eine Festplatte, ein Tagesausflug, aber manchmal itâs, was getan werden muss.,âGroße Lücken durch die kamagraâœEven erweitert vor erectile dysfunction treatment, sahen wir die Prävalenz von psychischen Erkrankungen bei Erwachsenen zu erhöhen, sowie Suizidgedanken, â sagt Maddy Reinert, der Programmmanager für population health for Mental Health America und co-Autor des organizationâs 2021 Bericht. Nach Angaben mehrerer Bundesbehörden ist die Zahl der Erwachsenen mit nicht erfüllten psychischen Erkrankungen bester ort um kamagra online zu kaufen seit 2011 gestiegen.Ein Teil des Problems sind die Kosten.
Selbst an Orten, an denen psychologische Betreuung verfügbar ist, können die Kosten oder ein Mangel an Versicherung den Zugang behindern., Northeastern Counseling Center und viele Anbieter wie es bieten Zahlungsmöglichkeiten für die nicht versicherten, die auf Ihr Einkommen skaliert werden. Patienten können einen Therapeuten bester ort um kamagra online zu kaufen für nur 5 US-Dollar oder in einigen Fällen kostenlos aufsuchen. Aber diese Lösungen arenâT weit verbreitet.Menschen, die in Staaten Leben, die Medicaid nicht erweitert haben, einschließlich Florida, Georgia und anderen südlichen Staaten, sind weniger wahrscheinlich erschwingliche Pflege haben, sagt Reinert., Laut dem Economic Policy Institute hat die Pandemie diese zugangslücke vergrößert. Zwischen Februar und August bester ort um kamagra online zu kaufen verloren 12 Millionen Amerikaner die von Arbeitgebern gesponserte Krankenversicherung.
Dann kam Spätherbst 2020. Utah erlebte bester ort um kamagra online zu kaufen einen erectile dysfunction-Anstieg, der Krankenhäuser zur rationspflege Zwang und psychische Gesundheitsdienstleister in Alarmbereitschaft versetzte. Praktiker, die von ländlichen Kliniken wie dem Northeastern Counseling Center bis hin zu größeren gemeinnützigen Organisationen wie der National Alliance on Mental Illness reichten, mussten Ihre Dienste aufstocken.,Zusätzlich zu diesen Hürden nehmen klinisch signifikante psychische Probleme im Zusammenhang mit der Pandemie zu. Mehr als 40 Prozent der US-Bewohner haben psychische oder verhaltensbedenken wie Angst, depression, Selbstmordgedanken und erhöhte Drogen-oder Alkoholabhängigkeit seit Marchâ € erlebt fast doppelt so Häufig wie psychische Gesundheit Bedenken aus den Vorjahren, wie durch einen August-Bericht bester ort um kamagra online zu kaufen von den Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten gezeigt., Zu den am stärksten betroffenen gehörten junge Erwachsene, Menschen mit minderheitlichem und niedrigerem sozioökonomischem hintergrund, unbezahlte Betreuer, frontarbeiter und Menschen mit früheren psychischen Diagnosen.
Befragte aus diesen Gruppen berichteten auch, Drogen und Alkohol zu konsumieren, um häufiger als andere Gruppen fertig zu werden, was die Probleme verschlimmerte.âœIsolation ist hart auf die Menschen, â â Duckworth sagt. ÂœUncertainty ist bester ort um kamagra online zu kaufen schwer auf Menschen. Der Winter kann hart für die Menschen sein. Die Menschen sind in not,und theyâre klinisch bedeutsame Erfahrungen.die neue normalThe laufende Diskussion bester ort um kamagra online zu kaufen rund um die psychische Gesundheit in der U.,S.
Hat das stigma, das einst mit einer Diagnose einherging, verringert und so eine kulturelle Barriere gesenkt, die einige daran gehindert hat, die Hilfe zu suchen, die Sie brauchten.âœIt ist viel gewöhnlicher geworden Hilfe für die psychische Gesundheit zu suchen, â â Duckworth sagt. Â € bester ort um kamagra online zu kaufen œGoing forward, Menschen mit psychischen Problemen können nicht die andere betrachtet werden.âDie National Alliance on Mental Illnessâs helpline verzeichnet einen Anstieg der Anrufe. Zu Beginn der Pandemie hat sich die Anzahl der Anrufer verdreifacht., Dieses Volumen hat in diesem Jahr mit Ausbrüchen und anderen turbulenten Ereignissen wie den Präsidentschaftswahlen, der fortgesetzten Fortsetzung des gewalttätigen weißen Nationalismus und den sozialen Bewegungen zur Gleichstellung gewachst und nachgelassen. NAMI hat zusätzliche freiwillige rekrutiert, bester ort um kamagra online zu kaufen um den Anstieg zu bewältigen.
Die gleichen Muster gelten für die Trevor Projectâs text bank, ein freiwillig geführter chat-Dienst, der LGBTQ junge Menschen in Krisenzeiten unterstützt. Andere helplines haben ebenfalls Zuflüsse erfahren.,Telemedizin und telefonsitzungen haben die Distanz zwischen Anbietern und Ihren ländlichen Patienten geschlossen, aber diese neue Konnektivität ist alles bester ort um kamagra online zu kaufen andere als ein Allheilmittel, sagt Duckworth. Laut Daten der Federal Communications Commission fehlt es 42 Millionen Amerikanern an zuverlässigem Internetzugang. Teletherapie ist für Sie wenig hilfreich.In der Zwischenzeit verschlechtert sich das Missverhältnis zwischen Angebot bester ort um kamagra online zu kaufen und Nachfrage weiter, wenn die Bevölkerung zunimmt und mehr Menschen als je zuvor Schwierigkeiten haben, damit fertig zu werden.
Das hinzufügen weiterer Dienste kann nur so weit gehen., Die Lösung, glaubt Denise Juliano-Bult, muss durch Anstrengungen erfolgen, um mehr Therapeuten in unterversorgten Gebieten zu rekrutieren.âœThere muss eine Art Anreiz sein, weil es scheint, dass nicht genug Menschen an den Orten zu arbeiten angezogen werden,die am meisten brauchen, â â sagt Juliano-Bult, Chef der Disparitäten in psychischen Gesundheitsdiensten Forschungsprogramm am National Institute of Mental Health. Juliano-Bult glaubt, dass die bester ort um kamagra online zu kaufen Erweiterung des Commissioned Corps des US Public Health Service oder USPHSCC der Weg sein könnte, um die verbleibenden Lücken zu schließen.,Obwohl es seit 1798 als Marine Hospital Fund betrieben wird,ist die USPHSCC eine der am wenigsten bekannten von Americaâs acht uniformierten Diensten. Sein Zweck hat sich mit der Zeit geändert, aber jetzt gibt es das Korps biomedizinische Bemühungen des countryâs zu unterstützen, einschließlich der Bereitstellung von Gesundheitsversorgung für unterversorgte Menschen.Das 2010 Affordable Care Act enthielt Gesetze zur Schaffung eines Ready Reserve Corps für die USPHSCC. Wie die bester ort um kamagra online zu kaufen Armeereserve würde sich das Ready Reserve Corps aus Zivilisten zusammensetzen, die einsatzbereit sind., Aber das Gesetz wasnâT umgesetzt, bis die Pandemie-bezogenen CARES Act wirksam wurde Anfang dieses Jahres.
Während das Korps ärzte und Krankenschwestern im ganzen Land entsandt hat, um bei DER erectile dysfunction treatment-notfallreaktion zu helfen, sind diese Praktizierenden nicht unbedingt auf psychische Gesundheitsversorgung spezialisiert.Der Dienst hofft, in den kommenden Jahren 2,500 weitere notfalldienstleister in seine Reihen aufzunehmen, aber diese Zahl ist weit entfernt von der Gesamtnachfrage, insbesondere in Wüsten der psychischen Gesundheit. USA., muss zusätzliche usphscc-Responder rekrutieren, die sich auf Psychiatrie und Beratung spezialisiert haben, wenn das Land hofft, diese Krise bester ort um kamagra online zu kaufen umzukehren around.No solche Pläne stehen bevor, aber es gibt Hoffnung. Congressâs $ 900 Milliarden Konjunkturpaket, das der Präsident in Gesetz am 27. Dezember unterzeichnet, enthält $ 4,25 Milliarden Americaâs anhaltende psychische Gesundheit Krise zu behandeln.
Trotzdem kann kein Geldbetrag plötzlich Zehntausende von Therapeuten schaffen., Vorerst Americansâ "von mental health hotline Freiwilligen ländlichen Therapeuten zu Familie caregiversâ" weiterhin das beste tun, um sich gegenseitig zu helfen, mit der kamagraâs anhaltenden Verwüstung fertig zu werden..
Vergrößern dieses Bild Doyle Coleman, chief medical officer, billig kamagra online deutschland beginnt kamagra australien kaufen sich auf Schutzausrüstung zu legen, um einen erectile dysfunction treatment-Patienten zu behandeln. Die gesamte Ausrüstung muss vor dem betreten des billig kamagra online deutschland Raums angezogen und unmittelbar nach dem verlassen abgenommen werden. Nick Mott für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott Für NPR Als das erectile dysfunction die USA traf, Gaben Krankenhäuser strenge besucherbeschränkungen heraus. Krankenschwestern und ärzte begannen, als Bindeglied zu den Kranken zu fungieren und für Familienmitglieder zu sterben, die am Bett nicht erlaubt waren billig kamagra online deutschland. Wenn die Todesfälle neue Tageshochs erreichen, wird diese Arbeit nicht einfacher., Die emotionale Anstrengung der Anpassung an neue Dynamiken mit Patienten und Familien in einem ländlichen Krankenhaus in Livingston, Mont., ist eine Fallstudie, mit der sich beschäftigte im Gesundheitswesen im ganzen Land auseinandersetzen.
Eingerahmt von den zerklüfteten Absaroka Mountains im Süden von Montana sieht Livingston HealthCare eher wie ein gehobenes skichalet als wie eine medizinische Einrichtung billig kamagra online deutschland aus. Es ist eines von mehr als 1,300 Krankenhäusern mit kritischem Zugang in den USA, die Bundesweit für die Verbesserung des Zugangs zur Gesundheitsversorgung in ländlichen Gebieten bestimmt sind., Hier hat das Krankenhaus 25 Betten und dient eine riesige region â "etwa doppelt so groß wie Rhode Island â" aber mit einer Bevölkerung von nur knapp 17.000. Vergrößern dieses Bild Livingston HealthCare ist billig kamagra online deutschland eines von mehr als 1.300 critical access Krankenhäusern in den USA im Jahr 2015 Gebaut, dient es einer Fläche doppelt so groß wie Rhode Island, die Heimat von etwa 17.000 Menschen. Nick Mott für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott Für NPR Es ist etwa eine Autostunde nördlich von Yellowstone National Park, und die Wände sind mit Bildern von Forellen und atemberaubenden Ausblicken übersät., An diesem windigen, winterlichen Dezembertag sind hier drei Betten von erectile dysfunction treatment-Patienten belegt. End-of-life-Pflege Vergrößern dieses Bild Assistant billig kamagra online deutschland Director of Nursing Jenn Schmid ist in einem von Livingston HealthCare zwei ICU Zimmer.
Vor erectile dysfunction treatment war Schmidts Arbeit hauptsächlich administrativ â " aber Sie trat ein, um den Bedarf des Krankenhauses während der erectile dysfunction-überschwemmungen in der Region zu decken. Eine Aufgabe, die Sie aufnahm, war Zeit mit Familien zu verbringen, als billig kamagra online deutschland Sie sich von Ihren lieben durch die Glasfenster der Intensivstation verabschiedeten., Nick Mott für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott Für NPR Jenn Schmid, der assistant director of nursing, steht vor großen Fenstern, die einen Blick in die beiden intensivräume des Krankenhauses bieten. Dies ist das Epizentrum der Pandemie im Krankenhaus â, wo die schlimmsten Fälle sind. Die Betten sind leer billig kamagra online deutschland und ordentlich gemacht. Weiches, gelbes Licht strömt von außen ein.
Aber vor ein paar Wochen hätte die Szene hier ganz billig kamagra online deutschland anders ausgesehen. In den letzten Monaten, Fälle in der Gegend Ebbe und floss â und Sie waren in der Mitte der größten Spitze, die Sie bisher gesehen hatte., "Mein job Bestand darin, 24/7 Leute zu bitten, hereinzukommen, um Hilfe zu Holen, hereinzukommen, um es selbst zu besetzen, nur weil wir nicht genug Krankenschwestern hatten", sagt Schmid. Die CDC empfiehlt Krankenhäusern, den Besuch zu begrenzen, insbesondere in Zeiten billig kamagra online deutschland der Ausbreitung der Gemeinschaft. Um herauszufinden, wie dies geschieht, muss die Sicherheit mit den Emotionen und dem trauma der Patienten und Ihrer Familien in Einklang gebracht werden. Hier Verbot das Krankenhaus Besucher, aber es gibt Ausnahmen., Wenn Patienten in der Nähe des Endes Ihres Lebens, Ihre nächsten verwandten billig kamagra online deutschland dürfen Ihre Abschied aus der Ferne â durch die Fenster, die in die Intensivstation schauen.
Schmid saß mit Familie draußen im Zimmer. Sie sagt, dass die Barriere zwischen Patienten und Ihren Angehörigen Abschied eine noch emotional verheerende Erfahrung gemacht., "Hier mit der Familie sitzen zu müssen und zu versuchen, Ihre Unterstützung zu sein und Ihnen diese zuneigung oder diese Fürsorge zu geben, wenn Sie selbst 6 Fuß entfernt bleiben müssen und Sie Ihren Vater oder billig kamagra online deutschland Ihren Ehemann nicht zum letzten mal sehen können und Sie das sehen müssen, es ist Bauchweh", sagt Sie. "Und daran werde ich mich wohl nie gewöhnen. Ich habe viel Tod gesehen und ich habe die billig kamagra online deutschland Hände mehrerer Völker gehalten, während Sie sterben. Aber ich hatte noch nie etwas, das mich so betroffen hat.
Es ist so Fremd billig kamagra online deutschland. Und es ist tragisch.,"Vergrößern Sie dieses Bild Atemtherapeutin Mary Graham richtet auf dem Höhepunkt der Pandemie in der Einrichtung ein Beatmungsgerät ein. Drei kritische Patienten waren auf diesen billig kamagra online deutschland Maschinen â", während das Krankenhaus nur zwei spezielle intensivräume hatte. Normalerweise könnte das Krankenhaus seine schlimmsten Fälle auf größere Einrichtungen in der Region übertragen, aber erectile dysfunction treatment hatte auch diese überkapazitäten gedrängt. Nick Mott billig kamagra online deutschland für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott für NPR Respiratory therapist Mary Graham sagt, dass alle 265 Mitarbeiter im Krankenhaus mehr Verantwortung für die Versorgung von Patienten übernehmen., "Das schwierigste ist, Sie ohne Ihre Familienmitglieder gehen zu sehen", sagt Sie.
Sie war zweimal im Zimmer, als das passierte. Sie sagt, Sie hält die hand des Patienten und sagt ein Gebet billig kamagra online deutschland. Sie hofft, dass das den Familien einen Schub geben kann. "Es ist hart", sagt billig kamagra online deutschland Sie. Patienten und Familien Vergrößern dieses Bild ein leinwandfoto von Lori Schmidt und Ihrem Verstorbenen Ehemann Jerry im Urlaub.
Das Foto war ein Geschenk, nachdem Jerry im November in Livingston HealthCare an erectile dysfunction treatment gestorben war billig kamagra online deutschland. 15., Nick Mott für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott für NPR Ärzte und Krankenschwestern erleben diese isolation ganz anders als Patienten und Familienmitglieder, die nur über Bildschirme und Glas miteinander in Verbindung bleiben. Letzten Monat billig kamagra online deutschland war Lori Schmidts Ehemann Jerry in einem dieser intensivräume. "Wenn ich gewusst hätte, dass ich nie wieder seine hand oder irgendetwas halten könnte, oh mein Gott, ich hätte die Dinge so anders gemacht", sagt Schmidt. "Aber ich denke naiv, ich habe wirklich nicht gedacht, dass Jerry daran sterben würde.,"Sie ist 59, eine pensionierte Bankkauffrau und nennt billig kamagra online deutschland sich eine "Glas-halb-voll" Art von person.
Ihr Mann war 74. Vergrößern billig kamagra online deutschland dieses Bild Während Lori Schmidts Ehemann Jerry im Krankenhaus lag, konnte Sie ihn nicht besuchen. "Wenn ich gewusst hätte, dass ich nie wieder seine hand oder irgendetwas halten könnte, oh mein Gott, ich hätte die Dinge so anders gemacht", sagt Schmidt. "Aber ich denke naiv, ich habe wirklich nicht gedacht, dass Jerry daran sterben würde."Nick Mott für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott Für NPR" Er war ein erstaunlicher Mann, billig kamagra online deutschland " Sie sagt. "Er konnte bauen, reparieren, verkabeln.
Er war Elektriker., Er konnte alles tun â " er konnte einen Mustang von Anfang bis Ende wieder aufzubauen."Eines billig kamagra online deutschland nachts Anfang November fiel Ihr Mann in Ihr Haus. Er hatte Fieber und wurde geworfen. Sie rief die billig kamagra online deutschland Sanitäter an, die ihn ins Krankenhaus brachten. Es war das Letzte mal, dass Sie ihn von Angesicht zu Angesicht sah. Schmidt sagt billig kamagra online deutschland bei Livingston HealthCare, Krankenschwestern würden Sie vom Handy Ihres Mannes auf FaceTime anrufen.
"Wenn Jerry auf meinem Handy auftaucht, gibt es ein großes Gänseblümchen und wenn ich das sehen würde, egal wie schlecht ich mich fühlte, fühlte ich mich erneuert", sagt Sie. "Es war wie billig kamagra online deutschland 'Jerry' s calling!. "Ich war so aufgeregt.,"Mit Ihrem Mann in isolation, es war die nächste konnte Sie den menschlichen Kontakt zu bekommen. Als klar wurde, dass es das Ende war, brachte das Krankenhaus die Familie auf die Intensivstation, wo Sie Jerry billig kamagra online deutschland durch das Fenster sehen konnten. Sie sagt, Krankenschwestern seien an seiner Seite.
Sie sangen ihm Lieder, damit er sich wohl fühlte, und halfen billig kamagra online deutschland ihm weiterzugeben, was Schmidt und Ihre Familie sagten. "[Sie] versuchten, ihm das Gefühl zu geben, dass er sich nicht mehr festhalten musste, weil er so müde war", sagt Sie. Schmidt sagt Jerry friedlich am November übergeben billig kamagra online deutschland. 15 nach 12 Tagen im Krankenhaus., Während wir reden, ist es einen Monat her, bis zu der minute, seit seinem Tod. Schmidt ist dankbar für die Mitarbeiter im Gesundheitswesen, die dafür gesorgt haben, dass sich billig kamagra online deutschland Ihr Mann weniger isoliert fühlte.
Bildschirme, Fenster und all die kleinen Anstrengungen der Mitarbeiter im Gesundheitswesen sind eine rettende Gnade für Schmidt und Menschen wie Sie. "Ich meine, das hat den Unterschied in billig kamagra online deutschland der Welt ausgemacht."Bedside" Vergrößern dieses Bild die Notaufnahme bei Livingston Healthcare. Die Absaroka Mountains etwas außerhalb der Anlage verlaufen südlich in Richtung Yellowstone National Park., Nick Mott für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott Für NPR "Pflege ist berühren und Interaktion," sagt Per Gunness, ein ICU und medizinische chirurgische Krankenschwester bei Livingston HealthCare. "Um den Teil deines Gesichts zu verbergen, der deine Gefühle, deine Absichten, deine Angst, billig kamagra online deutschland deinen humor zeigt. Du versuchst wirklich hart zu lächeln, damit deine Augen es zeigen.
Das war unglaublich Bizarr."Gesundheitspersonal Schichten sich in Masken, Schutzbrillen und anderer Ausrüstung auf, um die Ausbreitung der Krankheit abzuwehren., Anstelle von lächeln und mimik, nur Ihre Augen â über einem billig kamagra online deutschland N95 â " thront emotion zeigen und Verbindung herstellen. "Es macht mich krank im Magen darüber nachzudenken, wie, so viele Menschen sterben allein und Ihre Krankenschwester hat vielleicht bekannt' em oder ein paar Tage ist die Letzte person, die Sie sehen, " medical floor Krankenschwester Kristy Blaine sagt. Sie sagt, Sie erkennt die emotionale Arbeit, die nötig billig kamagra online deutschland ist, um Patienten in Verbindung zu halten., Vergrößern dieses Bild Reisekrankenschwester Michael Niynaku, beauftragt mit der Behandlung von erectile dysfunction treatment-Patienten für den Tag, auf einer krankenschwesterstation vor baggies mit N95-Masken der Mitarbeiter. Nick Mott für NPR ausblenden caption toggle caption Nick Mott für NPR " Sie auch, wissen Sie, fühlen sich schlecht für Ihre Patienten, weil diese Marsmenschen kommen in, so anders Aussehen," Blaine sagt. "Weißt du, du siehst buchstäblich wie ein alien aus und versuchst, dich um deine Patienten zu kümmern, und Sie fühlen sich einfach wie Aussätzige."Blaine tut, was Sie kann, damit sich das Krankenhaus für Ihre Patienten weniger steril anfühlt., Sie hält ein matschiges, rosafarbenes billig kamagra online deutschland Einhorn, das an einem Schlüsselbund an Ihrem Ausweis baumelt.
Wenn Sie es drücken, zeigt Sie, bildet sich auf der Rückseite eine kleine braune Blase. "Es kackt", flüstert Sie und lacht."Ich Scherze gerne herum und ich mag Spaß haben und ich habe das Gefühl, dass wir alle nur eine Reise auf dieser Erde bekommen und es könnte genauso gut Teil eines guten billig kamagra online deutschland alten Lachens sein. Krankenschwestern Fragen immer nach poop."Blaine sagt, dass Anpassungsfähigkeit für Krankenschwestern Teil der Stellenbeschreibung ist. Mit nur Augen, die hinter einer Maske hervorschauen, ist dieses kackende Einhorn eine Möglichkeit, Freude in eine Welt der isolation zu bringen., Die Grenzen für billig kamagra online deutschland Besuche in Krankenhäusern im ganzen Land werden sich wahrscheinlich erst im Frühjahr oder Sommer ändern, wenn Impfstoffe weit verbreitet sind. Bis dahin werden sich die Mitarbeiter des Gesundheitswesens weiterhin anpassen, Innovationen entwickeln und Gründe zum lächeln finden.Preston Kadleck war erschöpft, aber er couldnât nach Hause gehen.
Es war Mitte November, und der 34-jährige Therapeut war gerade von einer Tagesschicht im Northeastern Counseling Center in Roosevelt, Utah, gekommen und wollte sich auf seine Rolle in einem mobilen krisenteam konzentrieren.,Die kleine Stadt verfügt über etwa 7.000 Einwohner, aber Kadleck und die anderen sieben Therapeuten im billig kamagra online deutschland Zentrum sind die einzigen Notfall psychische Gesundheit Responder für Meilen um. Es isnâT ungewöhnlich für die kriseneinheit mehr als 40 Meilen zu Fähren jemand zwischen Ihrem Haus und dem Krankenhaus in der Stadt zu fahren. An jedem Wochentag Reisen Sie hin und her durch das pechschwarze Becken unterhalb der schneebedeckten billig kamagra online deutschland Uinta Mountains und leisten dringend benötigte Hilfe. Wenn Kadleck an diesem Novemberabend nicht dort gewesen wäre, hätte ein neu aufgenommener Patient in der Krise die Tortur ohne einen Spezialisten durchgemacht.,Kadleckâs Geschichte ist unter Psychotherapeuten vertraut, die außerhalb der großen Städte arbeiten, wo die Notwendigkeit für eine solche Pflege auf dem Vormarsch ist, auch als die wenigen verfügbaren Anbieter bereit sind, diese Arbeit zu übernehmen, so angespannt wie eh und je. In weiten teilen des ländlichen Amerikas hat billig kamagra online deutschland die Nachfrage die Verfügbarkeit dieser Dienste längst übertroffen, was zu sogenannten Wüsten der psychischen Gesundheit führt.
In einigen Bereichen könnte der nächste Anbieter Stunden entfernt sein, ein problem für Menschen, die in Armut Leben, wenn jede Gallone gas zählt.,Obwohl die Pandemie die virtuelle Telemedizin und die Bemühungen zur Normalisierung des Gesprächs um die Suche nach Hilfe für psychische Gesundheitsprobleme gefördert hat, hat dieser Fortschritt nicht die Wurzel Krise adressiert. Es arenâT billig kamagra online deutschland genug psychische Gesundheit-Pflegepersonal alle in not zu behandeln. Freiwillige können eine Lebensader sein, aber theyâre kein Ersatz für ausgebildete psychische Fachkräfte. Diese Knappheit isnâT etwas, das die nation über Nacht lösen kann.âœIt dauert acht Jahre, um einen Sozialarbeiter zu machen, â â sagt Ken Duckworth, der chief medical information officer für die National Alliance on Mental Illness., Utah rangiert zuletzt für billig kamagra online deutschland Erwachsene mental health-care-Zugang, nach Mental Health Americaâs 2021 Bericht, während andere ländliche Staaten wie Wyoming, Idaho, Alaska und Mississippi land im unteren Drittel der Liste. Dies ist vor allem auf den Mangel an Praktikern zurückzuführen, die zur Behandlung der Bevölkerung zur Verfügung stehen, ein problem, das durch Faktoren wie die Entfernung zu den Anbietern, die Armut und den Mangel an Versicherungen verschärft wird.
Für Kadleck bedeutet Dies lange Tage in der Klinik als Ehe - billig kamagra online deutschland und familienberaterin, manchmal gefolgt von langen Nächten auf der Straße., Die Belastung dieser zusätzlichen Aufgaben wirkt sich auch auf die psychische Gesundheit der anderen Therapeuten aus.âœThe krisenarbeit ist die härteste auf Sie, â â sagt Tricia Bennett, Therapeut und supervisor bei Northeastern Counseling Center. ÂœThey kann in der Nacht mit Patienten in die NOTAUFNAHME gehen. Theyâre große Entscheidungen billig kamagra online deutschland zu treffen, die peoplesâ Leben auswirken. Und die Geschichten, die wir hören toâ " wir haben die Menschen durch Ihr trauma zu helfen, und das kann auch für uns traumatisierend sein.âEastern Utah hat keine langfristigen psychiatrischen Einheiten, die stationäre psychische Behandlung anbieten., Patienten, die dieses pflegeniveau benötigen, müssen nach Provo oder Salt Lake City fahren, die jeweils etwa 130 Meilen entfernt sind. Eine solche Entfernung ist für Patienten schwierig, da dies auch dazu führen kann, dass Angehörige nicht zu Besuch kommen, familienpflegepersonen überfordern und krisenpatienten von Ihren wesentlichen unterstützungssystemen trennen.â € œFrom Roosevelt, dauert es etwa zweieinhalb Stunden in die Stadt zu bekommen, â œ Kadleck sagt, über die billig kamagra online deutschland schwierige Reise Familien aus ländlichen Utah machen müssen langfristige psychiatrische Einheiten in der Stadt zu besuchen.
ÂœItâs eine Festplatte, ein Tagesausflug, aber manchmal itâs, was getan werden muss.,âGroße Lücken durch die kamagraâœEven erweitert vor erectile dysfunction treatment, sahen wir die Prävalenz von psychischen Erkrankungen bei Erwachsenen zu erhöhen, sowie Suizidgedanken, â sagt Maddy Reinert, der Programmmanager für population health for Mental Health America und co-Autor des organizationâs 2021 Bericht. Nach Angaben mehrerer Bundesbehörden ist die Zahl der Erwachsenen mit nicht erfüllten psychischen Erkrankungen seit 2011 gestiegen.Ein billig kamagra online deutschland Teil des Problems sind die Kosten. Selbst an Orten, an denen psychologische Betreuung verfügbar ist, können die Kosten oder ein Mangel an Versicherung den Zugang behindern., Northeastern Counseling Center und viele Anbieter wie es bieten Zahlungsmöglichkeiten für die nicht versicherten, die auf Ihr Einkommen skaliert werden. Patienten können billig kamagra online deutschland einen Therapeuten für nur 5 US-Dollar oder in einigen Fällen kostenlos aufsuchen. Aber diese Lösungen arenâT weit verbreitet.Menschen, die in Staaten Leben, die Medicaid nicht erweitert haben, einschließlich Florida, Georgia und anderen südlichen Staaten, sind weniger wahrscheinlich erschwingliche Pflege haben, sagt Reinert., Laut dem Economic Policy Institute hat die Pandemie diese zugangslücke vergrößert.
Zwischen Februar und August verloren 12 Millionen billig kamagra online deutschland Amerikaner die von Arbeitgebern gesponserte Krankenversicherung. Dann kam Spätherbst 2020. Utah erlebte einen erectile dysfunction-Anstieg, der Krankenhäuser zur rationspflege Zwang und psychische Gesundheitsdienstleister in Alarmbereitschaft billig kamagra online deutschland versetzte. Praktiker, die von ländlichen Kliniken wie dem Northeastern Counseling Center bis hin zu größeren gemeinnützigen Organisationen wie der National Alliance on Mental Illness reichten, mussten Ihre Dienste aufstocken.,Zusätzlich zu diesen Hürden nehmen klinisch signifikante psychische Probleme im Zusammenhang mit der Pandemie zu. Mehr als 40 Prozent der US-Bewohner haben psychische billig kamagra online deutschland oder verhaltensbedenken wie Angst, depression, Selbstmordgedanken und erhöhte Drogen-oder Alkoholabhängigkeit seit Marchâ € erlebt fast doppelt so Häufig wie psychische Gesundheit Bedenken aus den Vorjahren, wie durch einen August-Bericht von den Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten gezeigt., Zu den am stärksten betroffenen gehörten junge Erwachsene, Menschen mit minderheitlichem und niedrigerem sozioökonomischem hintergrund, unbezahlte Betreuer, frontarbeiter und Menschen mit früheren psychischen Diagnosen.
Befragte aus diesen Gruppen berichteten auch, Drogen und Alkohol zu konsumieren, um häufiger als andere Gruppen fertig zu werden, was die Probleme verschlimmerte.âœIsolation ist hart auf die Menschen, â â Duckworth sagt. ÂœUncertainty ist schwer auf Menschen billig kamagra online deutschland. Der Winter kann hart für die Menschen sein. Die Menschen sind in not,und theyâre klinisch bedeutsame Erfahrungen.die neue normalThe laufende Diskussion rund um die psychische Gesundheit billig kamagra online deutschland in der U.,S. Hat das stigma, das einst mit einer Diagnose einherging, verringert und so eine kulturelle Barriere gesenkt, die einige daran gehindert hat, die Hilfe zu suchen, die Sie brauchten.âœIt ist viel gewöhnlicher geworden Hilfe für die psychische Gesundheit zu suchen, â â Duckworth sagt.
 € œGoing forward, Menschen mit psychischen Problemen können nicht die andere betrachtet werden.âDie National Alliance on Mental Illnessâs billig kamagra online deutschland helpline verzeichnet einen Anstieg der Anrufe. Zu Beginn der Pandemie hat sich die Anzahl der Anrufer verdreifacht., Dieses Volumen hat in diesem Jahr mit Ausbrüchen und anderen turbulenten Ereignissen wie den Präsidentschaftswahlen, der fortgesetzten Fortsetzung des gewalttätigen weißen Nationalismus und den sozialen Bewegungen zur Gleichstellung gewachst und nachgelassen. NAMI hat billig kamagra online deutschland zusätzliche freiwillige rekrutiert, um den Anstieg zu bewältigen. Die gleichen Muster gelten für die Trevor Projectâs text bank, ein freiwillig geführter chat-Dienst, der LGBTQ junge Menschen in Krisenzeiten unterstützt. Andere helplines haben ebenfalls Zuflüsse erfahren.,Telemedizin und telefonsitzungen haben die Distanz zwischen Anbietern und Ihren ländlichen Patienten geschlossen, aber diese neue Konnektivität ist alles andere als ein billig kamagra online deutschland Allheilmittel, sagt Duckworth.
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