Wie viel kostet generisches amoxil

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Neurowissenschaftler an der University of Massachusetts Amherst haben in neuen Forschungen gezeigt, dass Dopamin eine Schlüsselrolle dabei spielt, wie Singvögel komplexe neue Klänge lernen.Der im Journal amoxil preis pro pille of Neuroscience veröffentlichte Befund, dass Dopamin die Plastizität im auditorischen Pallium von Zebrafinken antreibt, legt neue Grundlagen für das Verständnis der Funktionen dieses Neurotransmitters in wie viel kostet generisches amoxil einem Bereich des Gehirns, der für komplexe Reize kodiert.,"Menschen assoziieren Dopamin mit Belohnung und Vergnügen", sagt Hauptautor Matheus Macedo-Lima, der die Forschung im Labor des leitenden Autors Luke Remage-Healey als Doktorand im Graduiertenprogramm für Neurowissenschaften und Verhalten von UMass Amherst durchführte. "Es ist ein sehr bekanntes Konzept, dass Dopamin am Lernen beteiligt ist. Das Wissen über Dopamin in Bereichen, die mit der sensorischen Verarbeitung wie viel kostet generisches amoxil im Gehirn zusammenhängen, ist jedoch begrenzt.

Wir wollten verstehen, ob Dopamin eine Rolle dabei spielt, wie diese Gehirnregion neue Klänge lernt oder sich mit Klängen verändert.,"Das Studium des Gesangslernens bei Singvögeln bietet einen Einblick in das Erlernen der gesprochenen Sprache", fügt der Verhaltensneurowissenschaftler Remage-Healey, Professor für Psychologie und Hirnwissenschaften, hinzu. "Es ist wie viel kostet generisches amoxil nicht nur der Singvogel, der diese Strategie entwickelt, Töne und Bedeutung mit Dopamin zu binden. Es gibt hier etwas Paralleles, an dem wir - als Menschen-interessiert sind."Das Forscherteam führte eine Reihe von Experimenten in vitro und in vivo durch, bei denen Neuronen unter dem Mikroskop und in den Gehirnen lebender Vögel, die Videos sahen und Geräusche hörten, steckten., Letztendlich erhielten die Wissenschaftler anatomische, Verhaltens-und physiologische Beweise, um ihre Hypothese über die Rolle von Dopamin zu stützen.Mithilfe von Antikörpern zeigten die Forscher, dass Dopaminrezeptoren in vielen Arten von Neuronen im Hörgehirn des Singvogels vorhanden sind - sie können hemmend oder erregend sein und auch ein Enzym enthalten, das Östrogene produziert.

"Dr. Remage-Healeys Forschung hat gezeigt, dass Neuronen im Hörgehirn von Singvögeln beiderlei Geschlechts in sozialen Situationen Östrogen produzieren, z. B.

Wenn sie Vogelgezwitscher hören oder einen anderen Vogel sehen., Wir denken, dass Dopamin und Östrogene im gesunden Lernprozess zusammenarbeiten könnten, aber diese Arbeit konzentrierte sich auf Dopamin, weil wir noch so viel nicht darüber wussten, wie Dopamin das Singvogelgehirn beeinflusste", erklärt Macedo-Lima, jetzt Postdoktorand an der University of Maryland. werbung Macedo-Lima entwickelte einen Test, ähnlich dem bekannten Pavlovs Hundeexperiment, bei dem die Vögel alleine in einer Kammer saßen und mit einem zufälligen Ton dargestellt wurden, gefolgt von einem stummen Video anderer Vögel., "Wir wollten uns auf die Assoziation zwischen einem bedeutungslosen Klang-einem Ton-und der verhaltensrelevanten Sache konzentrieren, die ein anderer Vogel auf Video ist", sagt er.Die Forscher untersuchten die auditiven Hirnregionen der Vögel nach dieser Ton-Video-Paarung unter Verwendung eines Genmarkers, von dem bekannt ist, dass er exprimiert wird, wenn ein Neuron eine Veränderung oder Plastizität durchläuft., "Wir fanden diese sehr interessante Zunahme dieser Genexpression in der linken Hemisphäre, dem ventralen Teil der Hörregion, in Dopaminrezeptor-exprimierenden Neuronen, die den Lernprozess widerspiegeln und die Lateralisierung des menschlichen Gehirns für das Sprachenlernen parallelisieren", Macedo-Lima says.To um die Wirkung von Dopamin auf die Grundsignalisierung von Neuronen zu zeigen, verwendeten die Forscher eine ganze Zell-Patch-Clamp-Technik, um die Ströme zu steuern und zu messen, die die Neuronen erhielten. Sie fanden in einer Schüssel, dass die Dopaminaktivierung die Hemmung verringert und die Erregung erhöht.,"Dieser eine Modulator stimmt das System so ab, dass die Stoppsignale heruntergefahren und die Go-Signale hochgefahren werden", erklärt Remage-Healey.

"Das ist ein einfacher, aber leistungsstarker Kontrollmechanismus dafür, wie Tiere möglicherweise Schall codieren. Es ist ein neurochemischer Hebel, der verändern kann, wie Reize in diesem Teil des Gehirns registriert und weitergegeben werden."Das Team untersuchte dann schmerzlos die Gehirnzellen lebender Vögel. "Was passiert ist, als wir Dopamin abgegeben haben, war genau so, wie wir es aus den gesamten Zelldaten vorhergesagt haben", sagt Macedo-Lima., "Wir haben gesehen, dass hemmende Neuronen weniger feuerten, wenn wir den Dopaminagonisten abgaben, während die erregenden Neuronen mehr feuerten."Der gleiche Effekt trat auf, wenn die Vögel Vogelgezwitscher von anderen Singvögeln gespielt wurden-die exzitatorischen Neuronen reagierten mehr und die inhibitorischen Neuronen reagierten weniger, wenn die Dopaminaktivierung auftrat.

"Wir waren glücklich zu replizieren, was wir in einem Gericht in einem lebenden Tier sahen, das tatsächlich relevante Geräusche hörte", sagt Macedo-Lima.,Die Dopaminaktivierung machte diese Neuronen auch nicht in der Lage, sich an neue Lieder anzupassen, die dem Tier präsentiert wurden, was die Hypothese der Rolle von Dopamin beim sensorischen Lernen stark bestätigt. "Wir wissen derzeit nicht, wie Dopamin das sensorische Lernen bei den meisten Tieren beeinflusst", sagt Macedo-Lima, " aber diese Forschung gibt viele Hinweise darauf, wie dieser Mechanismus bei Wirbeltieren funktionieren könnte, die komplexe Geräusche wie Menschen lernen müssen.,"In den letzten zwei Wochen begannen viele medizinische Experten zu fragen, ob der Johnson &Johnson-Impfstoff, der in einer Einzeldosis verabreicht wird, beim Schutz gegen die neue, hoch übertragbare Delta-Variante, die bereit ist, der dominierende Stamm in den USA zu werden, genauso wirksam sein würde wie der Zwei-Dosen-Impfstoff von Pfizer-BioNTech oder Moderna Der Grund für ihre Zweifel waren Studien, die zeigten, dass der J&. J-Impfstoff bei der Vorbeugung von Krankheiten weniger wirksam war als die beiden anderen Impfstoffe und auch weniger Schutz gegen Varianten., In den letzten Tagen beschlossen mehrere Wissenschaftler und sogar Mitglieder der Öffentlichkeit, die ursprünglich J&J bekamen, eine “booster-Dosis eines mRNA-Impfstoffs, Pfizer-BioNTech oder Moderna, zu erhalten, um ihr Immunsystem zu stärken.

Daten, die am Donnerstagabend von Johnson &. Johnson veröffentlicht wurden, zeigten jedoch, dass der Impfstoff weiterhin stark gegen die Delta-Variante schützt und die Immunität möglicherweise von langer Dauer ist. €œThose, die J&J bekam sollte weniger besorgt sein,als sie vorher über Delta gewesen sein, †said sagte Dr.

David Diemert, ein Professor für Medizin an der George Washington University, die nicht in J&J’s Forschung beteiligt war., “It ist beruhigend.Die Food and Drug Administration erteilte die J&J treatment Emergency Use Authorization im Februar auf den Fersen der Pfizer-BioNTech und Moderna Impfstoffe. Nach einer 10-tägigen Pause im April, die ausgelöst wurde, als festgestellt wurde, dass der Impfstoff mit seltenen, aber schweren Blutgerinnseln in Verbindung gebracht wurde, wurde die Verteilung wieder aufgenommen. Etwa 12 Millionen Amerikaner haben es bisher erhalten., Experten sagen, dass die Delta-Variante, die erstmals in Indien identifiziert wurde, um 40% bis 60% übertragbarer ist als andere Varianten, was bedeutet, dass ungeimpfte Menschen buy antibiotics leichter fangen können und dass diejenigen, die geimpft wurden, einem höheren Risiko für Durchbruchsinfektionen ausgesetzt sind.

Die Delta-Variante wurde auch mit einem höheren Schweregrad der Erkrankung in Verbindung gebracht als andere Varianten. In den USA macht es jetzt etwa 25% der buy antibiotics-Fälle aus. Die am Donnerstag veröffentlichten Johnson &.

Johnson-Daten boten das erste Fenster, wie gut der J & amp;J-Schuss gegen die Delta-Variante hält., â € œWir glauben, dass unser Impfstoff dauerhaften Schutz gegen buy antibiotics bietet und neutralisierende Aktivität gegen die Delta-Variante hervorruft, sagte Dr. Paul Stoffels, Chief Scientific Officer bei Johnson &. Johnson, in einer Pressemitteilung.

Die Daten stammen aus zwei Preprint-Studien mit kleinen Stichproben, die noch nicht begutachtet wurden und beide in Laboratorien durchgeführt wurden. Eine der neuen Studien zeigte, dass der J & amp;J-Impfstoff in Gegenwart der Delta-Variante weiterhin eine hohe Anzahl von Antikörpern produzierte., Und die Zahl war tatsächlich höher als die jüngsten Daten für Antikörperspiegel gegen die Beta-Variante (erstmals in Südafrika identifiziert) gezeigt hatten. Die zweite Studie zeigte, dass J&J treatment’s Immunantwort mindestens acht Monate dauerte und dass einige Arten von Immunzellen im Laufe der Zeit erhöht.

Es wurde festgestellt, dass diese Immunantwort auch gegen die Delta-Variante und andere besorgniserregende Varianten schützt. Dies baut auf Forschung von J&. J’s klinische Studie, bevor sein Impfstoff Genehmigung von der FDA erhalten., In dieser Studie wurde festgestellt, dass der Impfstoff 72% wirksam bei der Vorbeugung schwerer und mittelschwerer Erkrankungen in den USA ist Ein Teil der Studie wurde auch in Südafrika und Brasilien durchgeführt, wo Varianten im Umlauf waren, als der Impfstoff getestet wurde.

Diese Ergebnisse waren etwas niedriger als in den USA Studien — 57% in Südafrika und 66% in den lateinamerikanischen Nationen — aber insgesamt, diese Prozentsätze zu bestätigen ein hohes Maß an Schutz., Dennoch waren diese Prozentsätze niedriger als das, was Pfizer-BioNTech und Moderna in ihren Studien — 95% und 94% Wirksamkeit berichtet hatten, bei symptomatischen Erkrankungen zu verhindern. Jüngste Daten legen nahe, dass die beiden Impfstoffe auch gegen die Delta-Variante schützen. Das bedeutet, dass, während es jetzt einige Beweise dafür gibt, dass J & amp;J gegen die Delta-Variante schützt, seine Gesamtwirksamkeit immer noch niedriger ist als die von Pfizer-BioNTech oder Moderna, sagte John Moore, Professor für Mikrobiologie und Immunologie am Weill Cornell Medical College in New York., “I don’t denken, dass irgendetwas daran geändert hat, †said sagte Moore.

Er hatte KHN zuvor mitgeteilt, dass er der Meinung sei, dass J&J ein Zwei-Dosen-Impfstoff sein sollte, da er weniger Schutz bietet als Pfizer und Moderna. Er wies auch darauf hin, dass, wenn man sich eine der neuen J&J-Studien genau ansieht, eine einzelne Person sich entschieden hat, eine mRNA-Dosis zu erhalten, nachdem sie J&J erhalten hat, was die Antikörperantwort dieser Person stark erhöht hat. €œThat ist nur ein einmaliges Ergebnis, â € said sagte Moore.

€œBut es ist konsistent mit neuen Daten.,In der Tat zeigen Daten aus Studien im Vereinigten Königreich, dass eine einzelne Dosis des Oxford-AstraZeneca-Schusses mit einem Pfizer-BioNTech-Schuss einen Immunitätsschub bot. (Der Oxford - AstraZeneca-Impfstoff, der in Großbritannien, aber nicht in den USA zugelassen ist, arbeitet nach einem ähnlichen Mechanismus wie J&J, obwohl zwei Dosen erforderlich sind.) Experten behaupten jedoch auch, dass alle buy antibiotics-Impfstoffe, die in den USA für den Notfall zugelassen sind, sehr effektiv sind, insbesondere im Vergleich zu anderen Arten von Impfstoffen., Grippeimpfstoffe haben eine durchschnittliche Wirksamkeit von 33% bis 61%, abhängig von dem Stamm, gegen den sie schützen. Dennoch sagte Moore, dass diejenigen, die J&J bekamen, keine Booster-Aufnahmen selbst durchführen sollten, sondern auf die Anleitung der Zentren für Krankheitskontrolle und-prävention und der FDA warten sollten.

€œIf und wenn FDA und CDC eine Änderung der Politik genehmigen, dann sieht es für mich völlig angemessen zu prüfen, die mRNAs als Schub für J&J verwenden, â € Moore sagte Moore., In einer Erklärung sagte die FDA, dass J&. J eine Einzeldosis bleibt und dass noch keine Daten zur Austauschbarkeit mit anderen buy antibiotics-Impfstoffen verfügbar sind. Die CDC sagte, die Agentur weiterhin “to überwachen und bewerten buy antibiotics-Impfstoff Wirksamkeit.Diemert sagte, die Daten aus J&J’s Studien unterstützen seine Ansicht, dass zu diesem Zeitpunkt ein Booster Shot isn’t notwendig für diejenigen, die J & amp;J bekam., “Now, dass wir Daten haben, die ermutigend ist, dass der Impfstoff gegen Delta schützen könnte und dass die Dauer des Schutzes eine Sache ist,sind diese beiden zusammen ermutigend, dass ein Booster nicht benötigt werden könnte, †said sagte Diemert.

Dr. Robert Wachter, Vorsitzender der Abteilung für Medizin an der University of California-San Francisco, sagte er doesn’t denken, ein mRNA-Booster entweder notwendig ist — aber er würde immer noch diejenigen warnen, die J&J bekam ein bisschen vorsichtiger zu sein als diejenigen, die Pfizer-BioNTech oder Moderna erhalten., “The Hauptunterschied wäre auf jeden Fall Maskierung drinnen (es sei denn, sicher, dass jeder geimpft wurde), während für mRNA vax Empfänger, ich sehe, dass mehr Wahl, ” Wachter schrieb in einer E-Mail. Wie für diejenigen, die J&J bekommen haben und bereits einen mRNA-Booster-Schuss bekommen haben?.

Für einige sind die neuen Erkenntnisse eine Erleichterung. €œThese Ergebnisse sind eine gute Nachricht. Ich finde sie nicht überraschend, aber sie sind einige der Daten, die fehlten, als ich mich entschied, einen mRNA-Booster zu nehmen, sagte Jason Gallagher, ein Spezialist für klinische Pharmazie bei Infektionskrankheiten am Temple University Hospital in Philadelphia., Er bekam eine Dosis des Pfizer-BioNTech-Impfstoffs, nachdem er den J&J-Impfstoff erhalten hatte, weil er besorgt über eine britische Studie war, die ergab, dass eine Dosis des Oxford-AstraZeneca-oder Pfizer-BioNTech-Impfstoffs gegen die Delta-Variante viel weniger wirksam war als zwei Dosen.

Gallagher sagte, er hätte vielleicht keinen Booster bekommen, wenn die J & amp;J-Ergebnisse vor einem Monat verfügbar gewesen wären, aber er bereut seine Entscheidung nicht. €œThis ist eine immunologische Studie darauf hindeutet, dass der Impfstoff gegen die Delta-Variante arbeiten, nicht eine klinische Studie beschreibt, ob es tat., I’m freuen uns auf das lernen mehr über, dass,”, sagte Gallagher. Für diejenigen, die immer noch erwägen, einen mRNA-Booster zu bekommen, ist es wichtig zu wissen, dass Impfstellen fragen können, ob Sie bereits gegen buy antibiotics geimpft wurden.

Diese Standorte wurden angewiesen, Impfstoffe gemäß den Richtlinien der CDC und der FDA zu verabreichen, und waren nicht berechtigt, denjenigen, die bereits ein vollständiges Impfschema erhalten haben, zusätzliche Aufnahmen zu geben. Experten betonten auch, dass der beste Weg zum Schutz vor der hoch übertragbaren Delta-Variante darin besteht, eine hohe Impfrate in der gesamten U zu erreichen.,S. Wenn mehr Menschen geimpft werden, wird die Menge des zirkulierenden amoxil reduziert, was bedeutet, dass jeder besser geschützt ist, einschließlich derjenigen, die den J&J-Schuss erhalten haben.

Fast 67% der Erwachsenen in den USA haben mindestens eine Impfdosis erhalten, aber nur 47% der Gesamtbevölkerung sind vollständig geimpft. Die Impfraten variieren auch stark nach Bundesland. Mit anderen Worten, der Standort hat viel mit Risiko zu tun.

In mehreren südöstlichen und mittelwestlichen Bundesstaaten sind beispielsweise weniger als 55% ihrer Bevölkerung geimpft, was bedeutet, dass die Delta-Variante diese Gebiete leichter durchqueren könnte., “All die Beweise für unsere derzeit zugelassenen Impfstoffe in den USA legt nahe, dass sie sehr wirksam bleiben gegen schwere Krankheiten auch gegen Varianten zu verhindern, †said sagte Dr. William Moss, Executive Director des International treatment Access Center an der Johns Hopkins University in Baltimore. Victoria Knight.

Vknight@kff.org, @victoriaregisk Verwandte Themen Kontaktieren Sie uns Senden Sie eine Geschichte Tipp.

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What side effects may I notice from Amoxil?

Side effects that you should report to your doctor or health care professional as soon as possible:

• allergic reactions like skin rash, itching or hives, swelling of the face, lips, or tongue
• breathing problems
• dark urine
• redness, blistering, peeling or loosening of the skin, including inside the mouth
• seizures
• severe or watery diarrhea
• trouble passing urine or change in the amount of urine
• unusual bleeding or bruising
• unusually weak or tired
• yellowing of the eyes or skin

Side effects that usually do not require medical attention (report to your doctor or health care professional if they continue or are bothersome):

• dizziness
• headache
• stomach upset
• trouble sleeping

This list may not describe all possible side effects.

Holen sie sich amoxil rezept

None IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es holen sie sich amoxil rezept ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die holen sie sich amoxil rezept Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure.

So wird holen sie sich amoxil rezept beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests. Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus holen sie sich amoxil rezept können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf die Richtlinie beziehen.

Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser holen sie sich amoxil rezept Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie. Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice holen sie sich amoxil rezept Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z.

B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren.

Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet. Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden.

Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden. Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden.

NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern.

Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist. Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern.

Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden. Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen.

Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren.

Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen.

Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie.

AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.

CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B.

11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z.

B. SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert.

Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes. Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z.

B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus.

Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ. Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen.

Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben. Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten.

Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung.

Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein. Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie.

Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren. Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität.

Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.

 € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren. Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten.

Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung. Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt.

Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten.

Wie Mavaddat et al. Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet.

Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme. Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen.

Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien.

Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung. Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben.

Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion.

Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden. Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21.

P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20. P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann.

Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten.

Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285. 40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt.

Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht. Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS.

Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt).

Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich. Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten. Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten.

Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21. 32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A.

Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet. Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden.

Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen.

Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen. Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko.

Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte. Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen.

Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

None IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung wie viel kostet generisches amoxil der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich https://www.therapiezentrum-kopmanshof.de/billig-zithromax kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in wie viel kostet generisches amoxil internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure.

So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung wie viel kostet generisches amoxil und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests. Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf wie viel kostet generisches amoxil die Richtlinie beziehen.

Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher wie viel kostet generisches amoxil ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie. Die Literaturrecherche wie viel kostet generisches amoxil in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z.

B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren.

Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet. Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden.

Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden. Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden.

NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern.

Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist. Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern.

Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden. Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen.

Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren.

Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen.

Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie.

AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.

CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9.

Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B.

11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z.

B. SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert.

Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes. Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z.

B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus.

Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ. Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen.

Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben. Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten.

Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung.

Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein. Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie.

Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren. Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität.

Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.

 € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren. Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten.

Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung. Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt.

Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten.

Wie Mavaddat et al. Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet.

Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme. Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen.

Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6).

E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien.

Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung. Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben.

Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion.

Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden. Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21.

P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20. P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann.

Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten.

Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285. 40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt.

Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht. Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS.

Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt).

Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich. Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten. Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten.

Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21. 32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A.

Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet. Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden.

Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen.

Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen. Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko.

Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte. Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen.

Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

Amoxil deutschland

Teilnehmer Abbildung https://mytutorlab.com/students-with-special-needs/ 1 amoxil deutschland. Abbildung 1 amoxil deutschland. Einschreibung und Randomisierung. Das Diagramm repräsentiert amoxil deutschland alle eingeschriebenen Teilnehmer bis November 14, 2020. Die Sicherheitsuntergruppe (diejenigen mit einem Median von 2 Monaten Nachbeobachtung gemäß den Anforderungen der Anwendung für die Notfallgenehmigung) basiert auf einem Datenabschaltdatum vom 9.Oktober 2020.

Die weiteren Verfahren, bei denen ein Teilnehmer in der Placebogruppe nach Dosis 2 abnahm (untere rechte Ecke des Diagramms), betrafen amoxil deutschland die Entnahme von Blut-und Nasenabstrichproben.Tabelle 1. Tabelle 1., Demografische Merkmale der Teilnehmer in die Wichtigsten Sicherheits-Bevölkerung. November 2020 wurden insgesamt 44.820 Personen untersucht, und 43.548 Personen amoxil deutschland ab 16 Jahren wurden an 152 Standorten weltweit (USA, 130 Standorte. Argentinien, 1. Brasilien, 2 amoxil deutschland.

Südafrika, 4. Deutschland, 6 amoxil deutschland. Und Türkei, 9) in der Phase 2/3 der Studie randomisiert. Insgesamt erhielten amoxil deutschland 43.448 Teilnehmer Injektionen. 21.720 erhielten BNT162b2 und 21.728 erhielten Placebo (Abbildung 1)., Zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung vom 9.Oktober standen insgesamt 37.706 Teilnehmer nach der zweiten Dosis mit einem Median von mindestens 2 Monaten Sicherheitsdaten zur Verfügung und trugen zum Hauptsicherheitsdatensatz bei.

Unter diesen 37.706 Teilnehmern waren 49% weiblich, 83% waren Weiß, 9% waren Schwarz oder Afroamerikaner, 28% waren Hispanic oder Latinx, 35% waren fettleibig (Body Mass Index [das Gewicht in Kilogramm geteilt durch das Quadrat der Höhe in amoxil deutschland Metern] von mindestens 30,0) und 21% hatten mindestens eine koexistierende Bedingung., Das Durchschnittsalter betrug 52 Jahre und 42% der Teilnehmer waren älter als 55 Jahre (Tabelle 1 und Tabelle S2). Sicherheit Lokale Reaktogenität Abbildung 2. Abbildung 2 amoxil deutschland. Lokale und systemische Reaktionen Berichteten innerhalb von 7 Tagen nach Injektion von BNT162b2 oder Placebo, je nach Altersgruppe. Daten zu lokalen und systemischen amoxil deutschland Reaktionen und zur Verwendung von Medikamenten wurden mit elektronischen Tagebüchern von Teilnehmern der Reactogenicity-Teilmenge (8,183 Teilnehmer) für 7 Tage nach jeder Impfung gesammelt.

Angeforderte Reaktionen an der Injektionsstelle (lokal) werden in Panel A gezeigt., Schmerzen an der Injektionsstelle wurden nach der folgenden Skala beurteilt. Mild, stört die Aktivität nicht amoxil deutschland. Mäßig, stört die Aktivität. Schwer, verhindert die tägliche amoxil deutschland Aktivität. Und Grad 4, Besuch der Notaufnahme oder Krankenhausaufenthalt.

Rötung und Schwellung wurden nach amoxil deutschland der folgenden Skala gemessen. Mild, 2,0 bis 5,0 cm im Durchmesser. Mäßig, & gt;5,0 bis 10,0 cm amoxil deutschland im Durchmesser. Schwer, >10,0 cm im Durchmesser. Und Grad 4, Nekrose oder exfoliative Dermatitis (für Rötung) und amoxil deutschland Nekrose (für Schwellung).

Systemische Ereignisse und Medikamentenkonsum werden in Panel B gezeigt., Fieberkategorien sind im Schlüssel angegeben. Der Medikamentenkonsum wurde nicht eingestuft., amoxil deutschland Zusätzliche Skalen waren wie folgt. Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, neue oder verschlimmerte Muskelschmerzen, neue oder verschlimmerte Gelenkschmerzen (mild. Stört die amoxil deutschland Aktivität nicht. Mäßig.

Einige Störungen der Aktivität amoxil deutschland. Oder schwer. Verhindert die tägliche Aktivität), Erbrechen (mild amoxil deutschland. 1 bis 2 mal in 24 Stunden. Moderat.

>2 mal in 24 Stunden. Oder schwer. Erfordert intravenöse Flüssigkeitszufuhr) und Durchfall (mild. 2 bis 3 lose Stühle in 24 Stunden. Moderat.

4 bis 5 lose Stühle in 24 Stunden. Oder schwer. 6 oder mehr lose Stühle in 24 Stunden). Grad 4 für alle Ereignisse deutete auf einen Besuch in der Notaufnahme oder einen Krankenhausaufenthalt hin., 𝙠Balken repräsentieren 95% Konfidenzintervalle, und Zahlen über den 𝙠Balken sind der Prozentsatz der Teilnehmer, die die angegebene Reaktion gemeldet haben.Die Reaktogenitätsuntergruppe umfasste 8183 Teilnehmer. Insgesamt berichteten BNT162b2-Empfänger über mehr lokale Reaktionen als Placebo-Empfänger.

Bei BNT162b2-Empfängern waren leichte bis mittelschwere Schmerzen an der Injektionsstelle innerhalb von 7 Tagen nach einer Injektion die am häufigsten berichtete lokale Reaktion, wobei weniger als 1% der Teilnehmer in allen Altersgruppen starke Schmerzen berichteten (Abbildung 2)., Bei Teilnehmern, die älter als 55 Jahre waren (71% berichteten über Schmerzen nach der ersten Dosis. 66% nach der zweiten Dosis), wurden weniger häufig Schmerzen berichtet als bei jüngeren Teilnehmern (83% nach der ersten Dosis. 78% nach der zweiten Dosis). Ein merklich geringerer Prozentsatz der Teilnehmer berichtete von Rötungen oder Schwellungen an der Injektionsstelle. Der Anteil der Teilnehmer, die lokale Reaktionen berichteten, stieg nach der zweiten Dosis nicht an (Abbildung 2A), und kein Teilnehmer berichtete über eine lokale Reaktion des Grades 4.

Im Allgemeinen waren lokale Reaktionen meist leicht bis mittelschwer und lösten sich innerhalb von 1 bis 2 Tagen auf., Systemische Reaktogenität Systemische Ereignisse wurden häufiger von jüngeren Impfstoffempfängern (16 bis 55 Jahre) als von älteren Impfstoffempfängern (über 55 Jahre) in der Reaktogenitätsuntergruppe und häufiger nach Dosis 2 als Dosis 1 berichtet (Abbildung 2B)., Die am häufigsten berichteten systemischen Ereignisse waren Müdigkeit und Kopfschmerzen (59% bzw. 52% nach der zweiten Dosis bei jüngeren Impfstoffempfängern. 51% und 39% bei älteren Empfängern), obwohl auch bei vielen Placebo-Empfängern über Müdigkeit und Kopfschmerzen berichtet wurde (23% bzw. Die Häufigkeit eines schweren systemischen Ereignisses nach der ersten Dosis betrug 0,9% oder weniger. Schwere systemische Ereignisse wurden bei weniger als 2% der Impfstoffempfänger nach jeder Dosis berichtet, mit Ausnahme von Müdigkeit (in 3.,8%) und Kopfschmerzen (in 2,0%) nach der zweiten Dosis.

Fieber (Temperatur, ≥38°C) wurde nach der zweiten Dosis von 16% der jüngeren Impfstoffempfänger und von 11% der älteren Empfänger berichtet. Nur 0, 2% der Impfstoffempfänger und 0, 1% der Placebo-Empfänger berichteten nach der ersten Dosis über Fieber (Temperatur, 38, 9 bis 40°C), verglichen mit 0, 8% bzw. Zwei Teilnehmer der Impfstoff-und Placebogruppen berichteten jeweils über Temperaturen über 40,0 ° C., Jüngere Impfstoffempfänger verwendeten häufiger Antipyretika oder Schmerzmittel (28% nach Dosis 1. 45% nach Dosis 2) als ältere Impfstoffempfänger (20% nach Dosis 1. 38% nach Dosis 2) und Placebo-Empfänger waren weniger wahrscheinlich (10 bis 14%) als Impfstoffempfänger, um die Medikamente unabhängig von Alter oder Dosis zu verwenden.

Systemische Ereignisse wie Fieber und Schüttelfrost wurden innerhalb der ersten 1 bis 2 Tage nach der Impfung beobachtet und kurz danach behoben. Die tägliche Anwendung des elektronischen Tagebuchs lag zwischen 90 und 93% für jeden Tag nach der ersten Dosis und zwischen 75 und 83% für jeden Tag nach der zweiten Dosis., Es wurde kein Unterschied zwischen der BNT162b2-Gruppe und der Placebo-Gruppe festgestellt. Unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisanalysen werden für alle registrierten 43.252 Teilnehmer mit variabler Nachbeobachtungszeit nach Dosis 1 bereitgestellt (Tabelle S3). Mehr BNT162b2-Empfänger als Placebo-Empfänger berichteten über unerwünschte Ereignisse(27% bzw. Diese Verteilung spiegelt weitgehend die Einbeziehung vorübergehender Reaktogenitätsereignisse wider, die von Impfstoffempfängern häufiger als von Placebo-Empfängern als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden.

Sechzig-vier Impfstoff-Empfänger (0.,3%) und 6 Placebo-Empfänger (<0,1%) berichteten über Lymphadenopathie. Nur wenige Teilnehmer in beiden Gruppen hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder unerwünschte Ereignisse, die zum Rückzug aus der Studie führten. Vier verwandte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei BNT162b2-Empfängern berichtet (Schulterverletzung im Zusammenhang mit der Verabreichung des Impfstoffs, rechtsaxilläre Lymphadenopathie, paroxysmale ventrikuläre Arrhythmie und Parästhesien des rechten Beins)., Zwei BNT162b2-Empfänger starben (einer an Arteriosklerose, einer an Herzstillstand), ebenso wie vier Placebo-Empfänger (zwei aus unbekannten Ursachen, einer aus hämorrhagischem Schlaganfall und einer aus Myokardinfarkt). Von den Ermittlern wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit dem Impfstoff oder Placebo in Betracht gezogen. Keine buy antibiotics–assoziierte Todesfälle beobachtet wurden.

Im Berichtszeitraum wurden keine Stoppregeln eingehalten. Die Sicherheitsüberwachung wird 2 Jahre nach Verabreichung der zweiten Impfstoffdosis fortgesetzt. Wirksamkeit Tabelle 2. Tabelle 2. Wirksamkeit des Impfstoffs gegen buy antibiotics mindestens 7 Tage nach der zweiten Dosis., Tabelle 3.

Tabelle 3. Impfstoffwirksamkeit insgesamt und nach Untergruppe bei Teilnehmern ohne Infektionsnachweis vor 7 Tagen nach Dosis 2. Abbildung 3. Abbildung 3. Wirksamkeit von BNT162b2 gegen buy antibiotics nach der ersten Dosis.

Dargestellt ist die kumulative Inzidenz von buy antibiotics nach der ersten Dosis (modifizierte intention-to-treat-population). Jedes Symbol repräsentiert buy antibiotics-Fälle, die an einem bestimmten Tag beginnen. Gefüllte Symbole repräsentieren schwere buy antibiotics-Fälle. Einige Symbole repräsentieren aufgrund überlappender Daten mehr als einen Fall. Der Einsatz zeigt die gleichen Daten auf einer vergrößerten y-Achse, durch 21 Tage., Überwachungszeit ist die Gesamtzeit in 1000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt für alle Teilnehmer innerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt.

Der Zeitraum für die buy antibiotics-Fallrückstellung beträgt von der ersten Dosis bis zum Ende des Überwachungszeitraums. Das Konfidenzintervall (CI) für die Impfstoff-Wirksamkeit (VE) abgeleitet ist, nach der Clopper–Pearson-Methode.Unter 36.523 Teilnehmern, die keine Anzeichen einer bestehenden oder früheren antibiotics-Infektion aufwiesen, wurden 8 Fälle von buy antibiotics mit Beginn mindestens 7 Tage nach der zweiten Dosis bei Impfstoffempfängern und 162 bei Placebo-Empfängern beobachtet., Diese Fallaufteilung entspricht 95,0% Impfstoffwirksamkeit (95% Konfidenzintervall [CI], 90,3 bis 97,6. Tabelle 2). Unter Teilnehmern mit und ohne Nachweis einer früheren antibiotics-Infektion wurden 9 Fälle von buy antibiotics mindestens 7 Tage nach der zweiten Dosis bei Impfstoffempfängern und 169 bei Placeboempfängern beobachtet, was einer Impfwirksamkeit von 94,6% entsprach (95% CI, 89,9 bis 97,3)., Ergänzende Analysen zeigten, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs bei Untergruppen, die nach Alter, Geschlecht, Rasse, ethnischer Zugehörigkeit, Fettleibigkeit und Vorhandensein einer koexistierenden Erkrankung definiert sind, im Allgemeinen mit der in der Gesamtbevölkerung beobachteten übereinstimmte (Tabelle 3 und Tabelle S4). Die Wirksamkeit des Impfstoffs bei Teilnehmern mit Hypertonie wurde separat analysiert, stimmte jedoch mit den anderen Untergruppenanalysen überein (Impfstoffwirksamkeit, 94,6%.

95% CI, 68,7 bis 99,9. Fallaufteilung. BNT162b2, 2 Fälle. Placebo, 44 Fälle)., Abbildung 3 zeigt Fälle von buy antibiotics oder schwerem buy antibiotics mit Beginn jederzeit nach der ersten Dosis (mITT-Population) (zusätzliche Daten zu schwerem buy antibiotics sind in Tabelle S5 verfügbar). Zwischen der ersten Dosis und der zweiten Dosis wurden 39 Fälle in der BNT162b2-Gruppe und 82 Fälle in der Placebogruppe beobachtet, was zu einer Impfwirksamkeit von 52% (95% CI, 29, 5 bis 68, 4) während dieses Intervalls führte und auf einen frühen Schutz durch den Impfstoff hinweist, der bereits 12 Tage nach der ersten Dosis beginnt.,Zum Herausgeber.

Der Messenger - RNA-Impfstoff BNT162b2 (Pfizer†" BioNTech) hat eine 95% ige Wirksamkeit gegen die antibiotics-Krankheit 2019 (buy antibiotics).1 Katar startete am 21.Dezember 2020 eine Massenimmunisierungskampagne mit diesem Impfstoff. März 2021 hatten insgesamt 385.853 Personen mindestens eine Impfstoffdosis erhalten und 265.410 hatten die beiden Dosen abgeschlossen. Die Impfskala stieg, als Katar seine zweite und dritte Welle einer schweren antibiotics-2-Infektion (antibiotics) mit schwerem akutem respiratorischem Syndrom durchlief, die durch die Erweiterung der Variante B. 1.1.7 (ab Mitte Januar 2021) und der B ausgelöst wurde.,1.351-Variante (ab Mitte Februar 2021). Die B.

1.1.7-Welle erreichte ihren Höhepunkt in der ersten Märzwoche, und die rasche Expansion von B. 1.351 begann Mitte März und dauert bis heute an. März durchgeführte virale Genomsequenzierung ergab, dass 50,0% der Fälle von buy antibiotics in Katar durch B. 1.351 und 44,5% durch B. 1.1.7 verursacht wurden.

Fast alle Fälle, in denen das amoxil nach dem 7.März sequenziert wurde, wurden entweder durch B. 1.351 oder B. 1.1.7 verursacht., Daten zu Impfungen, Polymerase-Kettenreaktionstests und klinischen Merkmalen wurden aus den nationalen, föderierten buy antibiotics-Datenbanken extrahiert, die alle antibiotics-bezogenen Daten seit Beginn der Epidemie erfasst haben (Abschnitt S1 des ergänzenden Anhangs, verfügbar mit dem vollständigen Text dieses Schreibens unter NEJM.org). Die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde mit einem Test-negativen case–Kontrollstudie Design geschätzt, ein bevorzugtes Design zur Beurteilung der Wirksamkeit des Impfstoffs gegen Influenza (siehe den ergänzenden Anhang).,2 Eine wichtige Stärke dieses Designs ist die Fähigkeit, für Bias zu steuern, die von Unterschieden in der health care–Suchverhalten zwischen geimpften und ungeimpften Personen führen können.2 Tabelle 1. Tabelle 1.

Impfstoff Wirksamkeit gegen Infektionen und gegen Krankheiten in Katar. Die geschätzte Wirksamkeit des Impfstoffs gegen eine dokumentierte Infektion mit der B. 1.1.7-Variante betrug 89,5% (95% - Konfidenzintervall [CI], 85,9 bis 92,3) an 14 oder mehr Tagen nach der zweiten Dosis (Tabelle 1 und Tabelle S2). Die Wirksamkeit gegen eine dokumentierte Infektion mit der B. 1.351-Variante betrug 75,0% (95% CI, 70,5 bis 78,9)., Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schwere, kritische oder tödliche Krankheiten aufgrund einer Infektion mit antibiotics (wobei die Varianten B.

1.1.7 und B. 1.351 in Katar vorherrschten) war mit 97,4% (95% CI, 92,2 bis 99,5) sehr hoch. Sensitivitätsanalysen bestätigten diese Ergebnisse (Tabelle S3). Die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auch anhand eines Kohortenstudie-Designs bewertet, indem die Inzidenz von Infektionen bei geimpften Personen mit der Inzidenz in der nationalen Kohorte von antikörpernegativen Personen verglichen wurde (Abschnitt S2). Die Wirksamkeit wurde auf 87,0% (95% CI, 81,8 bis 90,7) gegenüber der B.

1.1 geschätzt.,7 variante und 72,1% (95% CI, 66,4 bis 76,8) gegenüber der B. 1. 351 Variante, Befunde, die die oben berichteten Ergebnisse bestätigen. Der BNT162b2-Impfstoff war in der Bevölkerung von Katar gegen Infektionen und Krankheiten wirksam, obwohl die Varianten B. 1.1.7 und B.

1.351 innerhalb des Landes vorherrschten. Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen die Variante B. 1.351 war jedoch ungefähr 20 Prozentpunkte niedriger als die Wirksamkeit (>90%), die im klinischen Versuch gemeldet wurde1 und unter realen Bedingungen in Israel4 und den Vereinigten Staaten.,März, wurden Durchbruchinfektionen bei 6689 Personen, die eine Dosis des Impfstoffs erhalten hatten, und bei 1616 Personen, die zwei Dosen erhalten hatten, registriert. Sieben Todesfälle durch buy antibiotics wurden auch bei geimpften Personen registriert. Fünf nach der ersten Dosis und zwei nach der zweiten Dosis.

Dennoch schien der reduzierte Infektionsschutz mit der Variante B. 1.351 nicht zu einem schlechten Schutz gegen die schwersten Infektionsformen (d. H. Solche, die zu Krankenhausaufenthalten oder zum Tod führten) zu führen, was bei mehr als 90% robust war. Laith J.

Abu-Raddad, Ph. D.,Hiam Chemaitelly, M. Sc. Weill Cornell Medicine†" Katar, Doha, Katar [email protected]Adeel A. Butt, M.

D. Hamad Medical Corporation, Doha, Qatarfür die nationale Studiengruppe für buy antibiotics-Impfung, die vom biomedizinischen Forschungsprogramm und dem Forschungszentrum für Biostatistik, Epidemiologie und Biomathematik von Weill Cornell Medicine–Katar unterstützt wird. Das Ministerium für öffentliche Gesundheit. Und Hamad Medical Corporation. Das Qatar Genome Program unterstützte die virale Genomsequenzierung.

Von den Autoren bereitgestellte Offenlegungsformulare sind mit dem vollständigen Text dieses Schreibens unter verfügbar NEJM.org., Dieser Brief wurde am 5. Mai 2021 unter NEJM.org. Mitglieder der Nationalen Studiengruppe für buy antibiotics-Impfung sind im ergänzenden Anhang aufgeführt, der mit dem vollständigen Text dieses Schreibens unter NEJM.org. 5 Referenzen1. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al.

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buy antibiotics klinisches Management. Lebende Anleitung., Genf. Weltgesundheitsorganisation, 25. Januar 2021 (https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-clinical-2021-1). Google Scholar4.

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Impfstoff Wirksamkeit gegen Infektionen und gegen Krankheiten in Katar. Art der Infektion oder KRANKHEITPCR-Positive PersonsPCR-Negative Personeeffektivität (95% CI)*VaccinatedUnvaccinatedVaccinatedUnvaccinatedanzahl der Personenpercentpcr-bestätigte Infektion mit dem B. 1.1.7 variant†Nach einer dose89218,075124117,72629.5 (22.9 –35.5)≥14 Tage nach der zweiten dose5016,35446515,93989.5 (85.9 –92.3)PCR-bestätigte Infektion mit der B. 1.351 variant‡Nach einer dose132920,177158019,92616.9 (10.4 –23.,0)≥14 Tage nach der zweiten dose17919,39669818,87775.0 (70.5 –78.9)Disease§Schwere, kritische oder gar tödliche Krankheit, die durch das B. 1.1.7 variantAfter eine dose304686143754.1 (26.1 –71.9)≥14 Tage nach der zweiten dose040120381100.0 (81.7 –100.0)Schwere, kritische oder gar tödliche Krankheit, die durch das B.

1.351 variantAfter eine dose45348353580.0 (0.0 –19.0)≥14 Tage nach der zweiten dose030014286100.0 (73.7 –100.0)Schwere, kritische oder gar tödliche Krankheit, die durch eine antibioticsAfter eine dose1391,9662201,88539.4 (24.0 –51.8)≥14 Tage nach der zweiten dose31,6921091,58697.4 (92.2 –99.,5) An den Herausgeber. Schweres akutes respiratorisches Syndrom antibiotics 2 (antibiotics) entwickelt sich weiterhin rasant und erzeugt neue Varianten, die Besorgnis erregen. Varianten, die zuerst in Kalifornien (B. 1.429 Lineage) und New York (B. 1.526 Lineage) entdeckt wurden, bereiten in den Vereinigten Staaten Besorgnis.

Eine Variante, die erstmals im Vereinigten Königreich nachgewiesen wurde (B. 1.1.7-Linie), breitet sich weltweit aus und hat nun eine E484K-Substitution erhalten, die bestimmten monoklonalen Antikörpern Resistenz verleiht., Wir und unsere Kollegen berichteten, dass BNT162b2, ein Messenger-RNA-Impfstoff, der das präfusionsstabilisierte Vollspitzenglykoprotein (S) des antibiotics-Isolats Wuhan-Hu-1 (GenBank-Beitrittsnummer, MN908947.3) exprimiert, 95% wirksam gegen die antibiotics-Krankheit 2019 (buy antibiotics) ist.1 Darüber hinaus berichteten wir, dass rekombinante antibiotics-S-Gene aus der B. 1.1.7-Variante, der Variante, die zuerst in Südafrika identifiziert wurde (B. 1.351-Linie), und der Variante, die zuerst in Brasilien identifiziert wurde (P.,1 Linie) blieb anfällig für BNT162b2 treatment†" ausgelöste Serumneutralisation, wenn auch auf einem reduzierten Niveau für die B. 1.

351 Variante.2 Um festzustellen, ob in jüngerer Zeit aufgetretene Varianten auch anfällig für BNT162b2-ausgelöste Neutralisation sind, haben wir die vollständigen S-Gene der Variantenviren in den genetischen Hintergrund von USA-WA1/2020 (isoliert im Januar 2020) gebracht (Abb. S1 im ergänzenden Anhang, erhältlich mit dem vollständigen Wortlaut dieses Schreibens unter NEJM.org), die zu drei rekombinanten Viren führten. Einem mit dem B. 1.429 S-Gen (B. 1.,429-spike–S13I, W152C, L452R, und D614G), http://half-witpoet.com/?p=17 eine zweite mit der B.

1.526 S gen (B. 1.526-spike–L5F, T95I, D253G, E484K, D614G, und A701V), und eine Dritte mit der B. 1.1.7 S-gen plus das E484K substitution (B. 1.1.7-spike+E484K–Δ69-70, Δ145, E484K, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, und D1118H). Alle rekombinanten Viren produzierten infektiöse amoxiltiter von mehr als 107 plaquebildenden Einheiten (PFUs) pro Milliliter.

Das B. 1. 1. 7-spike+E484K-amoxil bildete kleinere Plaques als die anderen Viren (Abb. S2).

Alle Viren hatten ein ähnliches virales RNA-Genom wie PFU-Verhältnisse (Abb., S3), was auf gleichwertige spezifische Infektiosität der amoxilbestände hindeutet. Abbildung 1. Abbildung 1. Serumneutralisation neuer Variantenstämme von antibiotics nach zwei Dosen BNT162b2-Impfstoff. Gezeigt werden die Ergebnisse von 50% Plaque Reduction Neutralization Testing (PRNT50) unter Verwendung von 20 Proben, die von 15 Versuchsteilnehmern nach 2 Wochen (Kreise) oder 4 Wochen (Dreiecke) nach der Verabreichung der zweiten Dosis des BNT162b2-Impfstoffs erhalten wurden.

Die mutierten Viren wurden durch Engineering der vollständigen S-Gene aus der B. 1.429-Variante (B. 1.429-Spike), B. 1.526-Variante (B. 1.526-Spike) oder B.

1.1 erzeugt.,7 variante plus eine zusätzliche E484K Mutation (B. 1. 1. 7-spike+E484K) in USA-WA1/2020. Jeder Datenpunkt stellt den geometrischen Mittelwert PRNT50 dar, der mit einer Serumprobe gegen das angegebene amoxil erhalten wurde, einschließlich Daten aus wiederholten Experimenten, wie in Tabelle S1 im ergänzenden Anhang beschrieben.

Die Daten für USA-WA1 / 2020 stammen aus zwei Experimenten. Die Daten für B. 1. 429-spike, B. 1.526-spike und B.

1.1.7-spike+E484K Viren stammen jeweils aus einem Experiment. In jedem Experiment wurde der Neutralisationstiter in doppelten Assays bestimmt und das geometrische Mittel berechnet., Die Höhen der Balken und die Zahlen über den Balken geben geometrische mittlere Titer an. Die 𝙠Balken zeigen 95% Konfidenzintervalle. Die gestrichelte Linie zeigt die Grenze der Erkennung an. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung des Wilcoxon Matched-Pairs Signed-Rank-Tests durchgeführt.

Die statistische Signifikanz der Differenz zwischen geometrischen mittleren Titern im USA-WA1 / 2020-Neutralisations-Assay und in jeder Variante amoxilneutralisations-Assay mit den gleichen Serumproben ist wie folgt. P=0,002 für B. 1.429-spike. P=0,47 für B. 1.526-Spike.

Und P=0,04 für B. 1.1.7-Spike+E484K.,Alle rekombinanten Viren wurden mittels 50% iger Plaque-Reduktions-Neutralisationstests mit 20 menschlichen Serumproben analysiert, die 2 oder 4 Wochen nach der zweiten Dosis von 30 μg BNT162b2, die 3 Wochen nach der ersten Immunisierung verabreicht wurde2 (Abb. S4). Alle Serumproben neutralisierten USA-WA1/2020 und die Variantenviren bei Titern von 1. 80 oder höher.

Die geometrischen mittleren neutralisierenden Titer gegen USA-WA1 / 2020, B. 1. 429-spike, B. 1.526-spike und B. 1.1.7-spike+E484K Viren waren 520, 394, 469 und 597 (Abbildung 1 und Tabelle S1)., Im Vergleich zur Neutralisierung von USA-WA1/2020 war die Neutralisierung von B.

1.1.7-spike+E484K-und B. 1.526-Spike-Viren ungefähr äquivalent, und die Neutralisierung von B. 1.429-spike war etwas niedriger, was möglicherweise den Einfluss der L452R-Mutation widerspiegelte, die unter positivem Selektivdruck zu stehen scheint.3 Unsere Ergebnisse legen nahe, dass im Vergleich zur zuvor gemeldeten Neutralisation von B. 1.1.7-spike die zusätzliche E484K-Mutation, die auch in den B. 1.351-und B.

1.526-Linien zu finden ist, wenig Kompromisse bei der Neutralisation verursachte.,4 Eine inhärente Einschränkung der Studie besteht darin, dass ständig neue antibiotics-Varianten auftauchen, so dass sich die Menge der Stämme der aktuellen Besorgnis ständig verschiebt. Dennoch sind einige Mutationen von besonderem Interesse. Zum Beispiel ist die E484K-Mutation konvergent, mehrfach, in mehreren Varianten entstanden. Eine zweite Einschränkung ist das Potenzial für Mutationen, die Neutralisation zu verändern, indem sie die Spike-Funktion und nicht die Antigenität beeinflussen, trotz der ähnlichen Titer und spezifischen Infektiosität der viralen Variantenpräparate., Eine dritte Einschränkung besteht darin, dass BNT162b2 mehrere Immuneffektoren auslöst, einschließlich antibiotics-Spike-spezifischer CD4+ - und CD8+ - T-Zellen und nonneutralisierender Antikörper, die antikörperabhängige Zytotoxizität vermitteln.4,5 Daher können Studien zur amoxilneutralisierung durch Postimmunisierungsserum zeigen, dass eine Variante anfällig für einen potenziellen Mechanismus des impfstoffvermittelten Schutzes bleibt, jedoch keine Anfälligkeit für andere Schutzmechanismen ausschließen kann und keinen klinischen Nachweis für einen impfstoffvermittelten Schutz ersetzen oder diesem Schutz entgehen kann. Weil diese Daten zeigen, dass das neu entstandene B.,1.526, B.

1.429 und B. 1.1.7+E484K Varianten bleiben anfällig für einen wichtigen Impfstoff ausgelösten Immuneffekt (neutralisierender Antikörper), sie bestätigen die Bedeutung der Massenimmunisierung mit aktuellen, hochwirksamen, zugelassenen Impfstoffen als zentrale Strategie zur Beendigung der buy antibiotics-Pandemie. Yang Liu, Ph. D. Jianying Liu, Ph.

Jing Zou, Ph. D. Camila R. Fontes-Garfias, Ph. D.

Scott C. Weaver, Ph. D. University of Texas Medical Branch, Galveston, TXKena A. Swanson, Ph.

D., Hui Cai, Ph. D. Ritu Sarkar, M. A. Wei Chen, M.

S. Mark Cutler, Ph. D. David Cooper, Ph. D.,Pfizer-Impfstoff-Forschung und Entwicklung, Pearl River, NYAlexander Muik, Ph.

D., Ugur Sahin, M. D. BioNTech, Mainz, GermanyKathrin U. Jansen, Ph. D.

Pfizer-Impfstoff-Forschung und Entwicklung, Pearl River, NYXuping Xie, Ph. D. University of Texas Medical Branch, Galveston, TX [email protected]Philip R. Dormitzer, M. D., Ph.

D. Pfizer-Impfstoff-Forschung und Entwicklung, Pearl River, New York [E-Mail geschützt]Pei-Yong Shi, Ph. D. University of Texas Medical Branch, Galveston, TX [email protected] Unterstützt von Pfizer und BioNTech., Von den Autoren bereitgestellte Offenlegungsformulare sind mit dem vollständigen Text dieses Schreibens unter verfügbar NEJM.org. Dieses Schreiben wurde am 12.

NEJM.org. Dr. Y. Liu und J. Liu trugen gleichermaßen zu diesem Brief bei.

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Tabelle 1. Wirksamkeit von BNT162b2 gegen buy antibiotics Je nach Analysezeitraum. Polack et al. (Dec. 31) 1 Bericht eine Impfwirksamkeit von 94,8% gegen buy antibiotics nach zwei Dosen des Botenstoffes RNA (mRNA) BNT162b2 (Pfizer–BioNTech).

Die Autoren berichten auch von einer Impfwirksamkeit von 52.,4% von nach der ersten Dosis bis vor der zweiten Dosis, aber in ihrer Berechnung enthielten sie Daten, die während der ersten 2 Wochen nach der ersten Dosis gesammelt wurden, wenn die Immunität noch erhöht worden wäre.1 Wir verwendeten Dokumente, die der Lebensmittel-und Arzneimittelverwaltung2 vorgelegt wurden, um die Wirksamkeit des Impfstoffs von 2 Wochen nach der ersten Dosis bis vor der zweiten Dosis abzuleiten (Tabelle 1). Bereits vor der zweiten Dosis war BNT162b2 mit einer Impfwirksamkeit von 92, 6% hochwirksam, was der für den mRNA-1273-Impfstoff (Moderna) gemeldeten Wirksamkeit der ersten Dosis von 92, 1% entsprach.,3 Bei einer so hoch schützenden ersten Dosis könnten die Vorteile, die sich aus einer knappen Impfstoffversorgung ergeben, maximiert werden, indem die zweiten Dosen verschoben werden, bis allen Mitgliedern der Prioritätsgruppe mindestens eine Dosis angeboten wird. Es kann Unsicherheit über die Dauer des Schutzes mit einer Einzeldosis geben, aber die Verabreichung einer zweiten Dosis innerhalb von 1 Monat nach der ersten, wie empfohlen, bietet kurzfristig wenig zusätzlichen Nutzen, während Hochrisikopersonen, die eine erste Dosis mit dieser Impfstoffversorgung erhalten haben könnten, völlig ungeschützt bleiben., Angesichts des derzeitigen Impfstoffmangels ist die Verschiebung der zweiten Dosis eine Frage der nationalen Sicherheit, die, wenn sie ignoriert wird, sicherlich zu Tausenden von buy antibiotics-bedingten Krankenhausaufenthalten und Todesfällen in diesem Winter in den Vereinigten Staaten führen wird –Krankenhausaufenthalte und Todesfälle, die mit einer ersten Impfstoffdosis verhindert worden wären. Danuta M. Skowronski, M.

D. British Columbia Centre for Disease Control, Vancouver, BC, Canada [email protected]Gaston De Serres, M. D., Ph. D. Institut National de Santé Publique du Québec, Quebec City, QC, Canada Dr., De Serres berichtet, dass Pfizer Zuschüsse für eine unabhängige Studie zur Meningokokken-Antikörper-Seroprävalenz erhalten hat.

Es wurde kein weiterer potenzieller Interessenkonflikt gemeldet, der für dieses Schreiben relevant ist. Februar 2021 veröffentlicht, auf NEJM. Org. 3 Referenzenzum Herausgeber In ihrem Prozess, Polack et al. Es wurde festgestellt, dass die Impfwirksamkeit des buy antibiotics-mRNA-Impfstoffs BNT162b2 95% betrug.

Sie berichteten über eine ähnliche Wirksamkeit in verschiedenen Untergruppen., Es ist bekannt,dass Untergruppenanalysen in randomisierten klinischen Studien sowohl wichtig als auch herausfordernd sind, 1 und die Autoren wiesen zu Recht darauf hin, dass ihre Studie nicht in der Lage war, die Wirksamkeit je nach Untergruppe endgültig zu beurteilen. In ihrem Artikel werden jedoch fragwürdige Ergebnisse in Tabelle 3 berichtet. In jeder Versuchsgruppe entspricht die Summe der Fälle über Altersgruppen hinweg (9 in der Impfstoffgruppe und 186 in der Placebogruppe) nicht der Gesamtzahl der Fälle (8 bzw., Diese Diskrepanz tritt für keine anderen Variablen in Tabelle 3 und in Tabelle S4 im ergänzenden Anhang auf. Die Gründe für die Diskrepanz sind im Artikel nicht klar erklärt. Dies ist umso problematischer, da zwischen den Gruppen Unterschiede im Ausmaß der Diskrepanz bestehen, die als Überschätzung der Impfstoffwirksamkeit in den Altersgruppen interpretiert werden könnten.

In einer Zeit,in der nationale öffentliche Gesundheitsprogramme altersbedingte Impfrichtlinien definieren, wäre es wichtig, diese Ergebnisse zu klären. Jean-Noel Vergnes, D. M. D., Ph. D.,Paul Sabatier Universität, Toulouse, Frankreich [email protected] Es wurde kein potenzieller Interessenkonflikt gemeldet, der für diesen Brief relevant ist.

Februar 2021 unter NEJM.org. 4 veröffentlicht Referenzenzum Herausgeber Polack et al. Möglicherweise wurde fälschlicherweise der Schluss gezogen, dass die Unterschiede in der absoluten Anzahl schwerer buy antibiotics-Fälle zwischen der Impfstoffgruppe und der Placebogruppe vorläufige Beweise für den Schutz vor der Entwicklung einer schweren buy antibiotics-Krankheit liefern. Der Anteil von buy antibiotics–positive Patienten, bei denen schwere Krankheit entwickelt, war 5.,6% (9 von 162 Patienten) in der Placebogruppe und 12,5% (1 von 8 Patienten) in der Impfstoffgruppe — eine Differenz von 6,9 Prozentpunkten (95% Konfidenzintervall [CI], 6,4 bis 7,6) (P<0,001 durch den Chi-Quadrat-Test der Proportionen).,1 Daher scheinen die vorläufigen Daten nicht die Schlussfolgerung zu stützen, dass dieser Impfstoff Schutz gegen schwere buy antibiotics-Erkrankungen bietet oder die theoretische Besorgnis über die Verbesserung der impfstoffvermittelten Krankheiten lindert, da der Prozentsatz der buy antibiotics-positiven Patienten, bei denen sich eine schwere Krankheit entwickelte, in der Impfstoffgruppe signifikant höher war als in der Placebogruppe. Xiang Wang, Pharm.D.

Ottawa Hospital Research Institute, Ottawa, ON, Kanada [email protected] Es wurde kein potenzieller Interessenkonflikt gemeldet, der für diesen Brief relevant ist., Februar 2021 unter NEJM.org.1 Reference1 veröffentlicht. Campbell I. Chi-Squared-und Fisher-Irwin-Tests von Zwei-mal-Zwei-Tabellen mit kleinen Beispielempfehlungen. Stat Med 2007;26:3661-3675.Antwort Die Autoren antworten. Als Antwort auf Skowronski und De Serres.

Wir möchten betonen, dass alternative Dosierungsschemata von BNT162b2 nicht bewertet wurden., Die Entscheidung, alternative Dosierungsschemata einzuführen, liegt bei den Gesundheitsbehörden. Wir bei Pfizer sind jedoch der Ansicht, dass es für die Gesundheitsbehörden von entscheidender Bedeutung ist, die Überwachung der implementierten alternativen Dosierungsschemata durchzuführen, um sicherzustellen, dass Impfstoffe den größtmöglichen Schutz bieten. Vergnes hinterfragt die Ergebnisse der Untergruppenanalysen in unserem Artikel und stellt fest, dass die Gesamtzahl der buy antibiotics-Fälle in den Altersgruppen die Gesamtzahl der in Tabelle 3 aufgeführten Fälle übersteigt. Der Autor hat die buy antibiotics-Fälle in den Altersgruppen falsch zusammengefasst., Unter den Teilnehmern, die den BNT162b2-Impfstoff erhielten, traten fünf Fälle in der Altersgruppe von 16 bis 55 Jahren und drei Fälle in der Altersgruppe von mehr als 55 Jahren auf. Die Anzahl der Fälle unter den älteren Altersgruppen ist für diejenigen 65 Jahre und älter (1 Fall) und für diejenigen 75 Jahre und älter (0 Fälle) aufgeführt.

Daher ist die Behauptung des Autors, dass die Daten die Wirksamkeit des Impfstoffs in den Altersgruppen überschätzen, unbegründet. Wang schlägt vor, dass auf der Grundlage einer Analyse, die einen Chi-Quadrat-Test von Anteilen verwendete, eine Impfstoffwirksamkeit von 95% nicht nachgewiesen wurde., Wir möchten klarstellen, dass es nicht angemessen ist, den Anteil der buy antibiotics–positiven Patienten zu verwenden, bei denen schwere Krankheit entwickelt Impfschutz gegen schwere buy antibiotics zu bewerten. Der Schutz vor schweren Erkrankungen ist ein integrierter Effekt, der die Wahrscheinlichkeit verringert, dass sich ein buy antibiotics-Symptom entwickelt, und das Risiko verringert, dass sich nach einer Infektion schwere Symptome entwickeln. Die von Wang vorgelegte Berechnung berücksichtigt nur den zweiten Effekt, und die Schätzung für die Impfstoffgruppe ist aufgrund der geringen Stichprobengröße (nur 8 Fälle in dieser Gruppe) sehr ungenau., Noch wichtiger ist, dass der erste Effekt vollständig ignoriert wurde. Die Schätzung der Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schwere Erkrankungen sollte auf der Inzidenz schwerer Erkrankungen in der gesamten Studienpopulation basieren.

Nach der ersten Dosis betrug die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen die Entwicklung von schwerem buy antibiotics, berechnet als 100×(1–IRR), wobei IRR das Verhältnis der bestätigten Fälle schwerer buy antibiotics-Krankheit pro 1000 Personenjahre ist Follow-up für die aktive Impfstoffgruppe zur entsprechenden Krankheitsrate in der Placebogruppe betrug 88,9% (95% CI, 20,1 bis 99,7)., Dieses Ergebnis bietet Hinweise auf einen Schutz vor schweren buy antibiotics-Erkrankungen und lindert so die Besorgnis über das Potenzial einer impfstoffverstärkten Krankheit. Judith Absalon, MD, MPH Kenneth Koury, Ph. D. William C. Gruber, MD Pfizer, Pearl River, NY [email protected] Seit der Veröffentlichung ihres Artikels berichten die Autoren über keinen weiteren potenziellen Interessenkonflikt.

Februar 2021 unter NEJM.org.10.1056/NEJMc2036242-sa1t1.1 veröffentlicht. Wirksamkeit von BNT162b2 gegen buy antibiotics Je nach Analysezeitraum., Analysezeittreatment(N=21,669)Placebo (N=21,686)Impfstoffwirksamkeit,% (95% CI)*Nein. Von casesAfter Dosis 1 bis vor Dosis 2 (per Polack et al.1)398252.4 (29.5 –68.4)Beginnend 7 Tage nach Dosis 1 bis vor Dosis 2 (derived†)‡185768.5 (46.5 –81.5)Beginn 14 Tage nach Dosis 1 bis vor Dosis 2 (derived†)§22792.6 (69.0 –98.3)≥7 Tage nach Dosis 2 (per Polack et al.1)917294.8 (89.8 –97.6).

Teilnehmer Abbildung wie viel kostet generisches amoxil http://iranischeskulturfest.com/neue-klaenge-der-termeh/ 1. Abbildung 1 wie viel kostet generisches amoxil. Einschreibung und Randomisierung.

Das Diagramm repräsentiert alle eingeschriebenen Teilnehmer bis November wie viel kostet generisches amoxil 14, 2020. Die Sicherheitsuntergruppe (diejenigen mit einem Median von 2 Monaten Nachbeobachtung gemäß den Anforderungen der Anwendung für die Notfallgenehmigung) basiert auf einem Datenabschaltdatum vom 9.Oktober 2020. Die weiteren wie viel kostet generisches amoxil Verfahren, bei denen ein Teilnehmer in der Placebogruppe nach Dosis 2 abnahm (untere rechte Ecke des Diagramms), betrafen die Entnahme von Blut-und Nasenabstrichproben.Tabelle 1.

Tabelle 1., Demografische Merkmale der Teilnehmer in die Wichtigsten Sicherheits-Bevölkerung. November 2020 wie viel kostet generisches amoxil wurden insgesamt 44.820 Personen untersucht, und 43.548 Personen ab 16 Jahren wurden an 152 Standorten weltweit (USA, 130 Standorte. Argentinien, 1.

Brasilien, 2 wie viel kostet generisches amoxil. Südafrika, 4. Deutschland, 6 wie viel kostet generisches amoxil.

Und Türkei, 9) in der Phase 2/3 der Studie randomisiert. Insgesamt erhielten 43.448 Teilnehmer wie viel kostet generisches amoxil Injektionen. 21.720 erhielten BNT162b2 und 21.728 erhielten Placebo (Abbildung 1)., Zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung vom 9.Oktober standen insgesamt 37.706 Teilnehmer nach der zweiten Dosis mit einem Median von mindestens 2 Monaten Sicherheitsdaten zur Verfügung und trugen zum Hauptsicherheitsdatensatz bei.

Unter diesen 37.706 Teilnehmern waren 49% weiblich, 83% waren Weiß, 9% waren Schwarz oder Afroamerikaner, 28% waren Hispanic oder Latinx, 35% waren fettleibig (Body Mass Index [das Gewicht in Kilogramm geteilt durch das Quadrat der Höhe in Metern] von mindestens 30,0) und 21% hatten mindestens eine koexistierende Bedingung., Das Durchschnittsalter betrug wie viel kostet generisches amoxil 52 Jahre und 42% der Teilnehmer waren älter als 55 Jahre (Tabelle 1 und Tabelle S2). Sicherheit Lokale Reaktogenität Abbildung 2. Abbildung 2 wie viel kostet generisches amoxil.

Lokale und systemische Reaktionen Berichteten innerhalb von 7 Tagen nach Injektion von BNT162b2 oder Placebo, je nach Altersgruppe. Daten zu lokalen und systemischen Reaktionen und zur Verwendung von Medikamenten wurden wie viel kostet generisches amoxil mit elektronischen Tagebüchern von Teilnehmern der Reactogenicity-Teilmenge (8,183 Teilnehmer) für 7 Tage nach jeder Impfung gesammelt. Angeforderte Reaktionen an der Injektionsstelle (lokal) werden in Panel A gezeigt., Schmerzen an der Injektionsstelle wurden nach der folgenden Skala beurteilt.

Mild, stört die wie viel kostet generisches amoxil Aktivität nicht. Mäßig, stört die Aktivität. Schwer, verhindert die tägliche Aktivität wie viel kostet generisches amoxil.

Und Grad 4, Besuch der Notaufnahme oder Krankenhausaufenthalt. Rötung und wie viel kostet generisches amoxil Schwellung wurden nach der folgenden Skala gemessen. Mild, 2,0 bis 5,0 cm im Durchmesser.

Mäßig, & wie viel kostet generisches amoxil gt;5,0 bis 10,0 cm im Durchmesser. Schwer, >10,0 cm im Durchmesser. Und Grad 4, Nekrose oder exfoliative Dermatitis (für Rötung) wie viel kostet generisches amoxil und Nekrose (für Schwellung).

Systemische Ereignisse und Medikamentenkonsum werden in Panel B gezeigt., Fieberkategorien sind im Schlüssel angegeben. Der Medikamentenkonsum wurde nicht eingestuft., Zusätzliche Skalen waren wie viel kostet generisches amoxil wie folgt. Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, neue oder verschlimmerte Muskelschmerzen, neue oder verschlimmerte Gelenkschmerzen (mild.

Stört die wie viel kostet generisches amoxil Aktivität nicht. Mäßig. Einige Störungen der wie viel kostet generisches amoxil Aktivität.

Oder schwer. Verhindert die tägliche wie viel kostet generisches amoxil Aktivität), Erbrechen (mild. 1 bis 2 mal in 24 Stunden.

Moderat. >2 mal in 24 Stunden. Oder schwer.

Erfordert intravenöse Flüssigkeitszufuhr) und Durchfall (mild. 2 bis 3 lose Stühle in 24 Stunden. Moderat.

4 bis 5 lose Stühle in 24 Stunden. Oder schwer. 6 oder mehr lose Stühle in 24 Stunden).

Grad 4 für alle Ereignisse deutete auf einen Besuch in der Notaufnahme oder einen Krankenhausaufenthalt hin., 𝙠Balken repräsentieren 95% Konfidenzintervalle, und Zahlen über den 𝙠Balken sind der Prozentsatz der Teilnehmer, die die angegebene Reaktion gemeldet haben.Die Reaktogenitätsuntergruppe umfasste 8183 Teilnehmer. Insgesamt berichteten BNT162b2-Empfänger über mehr lokale Reaktionen als Placebo-Empfänger. Bei BNT162b2-Empfängern waren leichte bis mittelschwere Schmerzen an der Injektionsstelle innerhalb von 7 Tagen nach einer Injektion die am häufigsten berichtete lokale Reaktion, wobei weniger als 1% der Teilnehmer in allen Altersgruppen starke Schmerzen berichteten (Abbildung 2)., Bei Teilnehmern, die älter als 55 Jahre waren (71% berichteten über Schmerzen nach der ersten Dosis.

66% nach der zweiten Dosis), wurden weniger häufig Schmerzen berichtet als bei jüngeren Teilnehmern (83% nach der ersten Dosis. 78% nach der zweiten Dosis). Ein merklich geringerer Prozentsatz der Teilnehmer berichtete von Rötungen oder Schwellungen an der Injektionsstelle.

Der Anteil der Teilnehmer, die lokale Reaktionen berichteten, stieg nach der zweiten Dosis nicht an (Abbildung 2A), und kein Teilnehmer berichtete über eine lokale Reaktion des Grades 4. Im Allgemeinen waren lokale Reaktionen meist leicht bis mittelschwer und lösten sich innerhalb von 1 bis 2 Tagen auf., Systemische Reaktogenität Systemische Ereignisse wurden häufiger von jüngeren Impfstoffempfängern (16 bis 55 Jahre) als von älteren Impfstoffempfängern (über 55 Jahre) in der Reaktogenitätsuntergruppe und häufiger nach Dosis 2 als Dosis 1 berichtet (Abbildung 2B)., Die am häufigsten berichteten systemischen Ereignisse waren Müdigkeit und Kopfschmerzen (59% bzw. 52% nach der zweiten Dosis bei jüngeren Impfstoffempfängern.

51% und 39% bei älteren Empfängern), obwohl auch bei vielen Placebo-Empfängern über Müdigkeit und Kopfschmerzen berichtet wurde (23% bzw. Die Häufigkeit eines schweren systemischen Ereignisses nach der ersten Dosis betrug 0,9% oder weniger. Schwere systemische Ereignisse wurden bei weniger als 2% der Impfstoffempfänger nach jeder Dosis berichtet, mit Ausnahme von Müdigkeit (in 3.,8%) und Kopfschmerzen (in 2,0%) nach der zweiten Dosis.

Fieber (Temperatur, ≥38°C) wurde nach der zweiten Dosis von 16% der jüngeren Impfstoffempfänger und von 11% der älteren Empfänger berichtet. Nur 0, 2% der Impfstoffempfänger und 0, 1% der Placebo-Empfänger berichteten nach der ersten Dosis über Fieber (Temperatur, 38, 9 bis 40°C), verglichen mit 0, 8% bzw. Zwei Teilnehmer der Impfstoff-und Placebogruppen berichteten jeweils über Temperaturen über 40,0 ° C., Jüngere Impfstoffempfänger verwendeten häufiger Antipyretika oder Schmerzmittel (28% nach Dosis 1.

45% nach Dosis 2) als ältere Impfstoffempfänger (20% nach Dosis 1. 38% nach Dosis 2) und Placebo-Empfänger waren weniger wahrscheinlich (10 bis 14%) als Impfstoffempfänger, um die Medikamente unabhängig von Alter oder Dosis zu verwenden. Systemische Ereignisse wie Fieber und Schüttelfrost wurden innerhalb der ersten 1 bis 2 Tage nach der Impfung beobachtet und kurz danach behoben.

Die tägliche Anwendung des elektronischen Tagebuchs lag zwischen 90 und 93% für jeden Tag nach der ersten Dosis und zwischen 75 und 83% für jeden Tag nach der zweiten Dosis., Es wurde kein Unterschied zwischen der BNT162b2-Gruppe und der Placebo-Gruppe festgestellt. Unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisanalysen werden für alle registrierten 43.252 Teilnehmer mit variabler Nachbeobachtungszeit nach Dosis 1 bereitgestellt (Tabelle S3). Mehr BNT162b2-Empfänger als Placebo-Empfänger berichteten über unerwünschte Ereignisse(27% bzw.

Diese Verteilung spiegelt weitgehend die Einbeziehung vorübergehender Reaktogenitätsereignisse wider, die von Impfstoffempfängern häufiger als von Placebo-Empfängern als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden. Sechzig-vier Impfstoff-Empfänger (0.,3%) und 6 Placebo-Empfänger (<0,1%) berichteten über Lymphadenopathie. Nur wenige Teilnehmer in beiden Gruppen hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder unerwünschte Ereignisse, die zum Rückzug aus der Studie führten.

Vier verwandte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei BNT162b2-Empfängern berichtet (Schulterverletzung im Zusammenhang mit der Verabreichung des Impfstoffs, rechtsaxilläre Lymphadenopathie, paroxysmale ventrikuläre Arrhythmie und Parästhesien des rechten Beins)., Zwei BNT162b2-Empfänger starben (einer an Arteriosklerose, einer an Herzstillstand), ebenso wie vier Placebo-Empfänger (zwei aus unbekannten Ursachen, einer aus hämorrhagischem Schlaganfall und einer aus Myokardinfarkt). Von den Ermittlern wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit dem Impfstoff oder Placebo in Betracht gezogen. Keine buy antibiotics–assoziierte Todesfälle beobachtet wurden.

Im Berichtszeitraum wurden keine Stoppregeln eingehalten. Die Sicherheitsüberwachung wird 2 Jahre nach Verabreichung der zweiten Impfstoffdosis fortgesetzt. Wirksamkeit Tabelle 2.

Tabelle 2. Wirksamkeit des Impfstoffs gegen buy antibiotics mindestens 7 Tage nach der zweiten Dosis., Tabelle 3. Tabelle 3.

Impfstoffwirksamkeit insgesamt und nach Untergruppe bei Teilnehmern ohne Infektionsnachweis vor 7 Tagen nach Dosis 2. Abbildung 3. Abbildung 3.

Wirksamkeit von BNT162b2 gegen buy antibiotics nach der ersten Dosis. Dargestellt ist die kumulative Inzidenz von buy antibiotics nach der ersten Dosis (modifizierte intention-to-treat-population). Jedes Symbol repräsentiert buy antibiotics-Fälle, die an einem bestimmten Tag beginnen.

Gefüllte Symbole repräsentieren schwere buy antibiotics-Fälle. Einige Symbole repräsentieren aufgrund überlappender Daten mehr als einen Fall. Der Einsatz zeigt die gleichen Daten auf einer vergrößerten y-Achse, durch 21 Tage., Überwachungszeit ist die Gesamtzeit in 1000 Personenjahren für den angegebenen Endpunkt für alle Teilnehmer innerhalb jeder Risikogruppe für den Endpunkt.

Der Zeitraum für die buy antibiotics-Fallrückstellung beträgt von der ersten Dosis bis zum Ende des Überwachungszeitraums. Das Konfidenzintervall (CI) für die Impfstoff-Wirksamkeit (VE) abgeleitet ist, nach der Clopper–Pearson-Methode.Unter 36.523 Teilnehmern, die keine Anzeichen einer bestehenden oder früheren antibiotics-Infektion aufwiesen, wurden 8 Fälle von buy antibiotics mit Beginn mindestens 7 Tage nach der zweiten Dosis bei Impfstoffempfängern und 162 bei Placebo-Empfängern beobachtet., Diese Fallaufteilung entspricht 95,0% Impfstoffwirksamkeit (95% Konfidenzintervall [CI], 90,3 bis 97,6. Tabelle 2).

Unter Teilnehmern mit und ohne Nachweis einer früheren antibiotics-Infektion wurden 9 Fälle von buy antibiotics mindestens 7 Tage nach der zweiten Dosis bei Impfstoffempfängern und 169 bei Placeboempfängern beobachtet, was einer Impfwirksamkeit von 94,6% entsprach (95% CI, 89,9 bis 97,3)., Ergänzende Analysen zeigten, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs bei Untergruppen, die nach Alter, Geschlecht, Rasse, ethnischer Zugehörigkeit, Fettleibigkeit und Vorhandensein einer koexistierenden Erkrankung definiert sind, im Allgemeinen mit der in der Gesamtbevölkerung beobachteten übereinstimmte (Tabelle 3 und Tabelle S4). Die Wirksamkeit des Impfstoffs bei Teilnehmern mit Hypertonie wurde separat analysiert, stimmte jedoch mit den anderen Untergruppenanalysen überein (Impfstoffwirksamkeit, 94,6%. 95% CI, 68,7 bis 99,9.

Fallaufteilung. BNT162b2, 2 Fälle. Placebo, 44 Fälle)., Abbildung 3 zeigt Fälle von buy antibiotics oder schwerem buy antibiotics mit Beginn jederzeit nach der ersten Dosis (mITT-Population) (zusätzliche Daten zu schwerem buy antibiotics sind in Tabelle S5 verfügbar).

Zwischen der ersten Dosis und der zweiten Dosis wurden 39 Fälle in der BNT162b2-Gruppe und 82 Fälle in der Placebogruppe beobachtet, was zu einer Impfwirksamkeit von 52% (95% CI, 29, 5 bis 68, 4) während dieses Intervalls führte und auf einen frühen Schutz durch den Impfstoff hinweist, der bereits 12 Tage nach der ersten Dosis beginnt.,Zum Herausgeber. Der Messenger - RNA-Impfstoff BNT162b2 (Pfizer†" BioNTech) hat eine 95% ige Wirksamkeit gegen die antibiotics-Krankheit 2019 (buy antibiotics).1 Katar startete am 21.Dezember 2020 eine Massenimmunisierungskampagne mit diesem Impfstoff. März 2021 hatten insgesamt 385.853 Personen mindestens eine Impfstoffdosis erhalten und 265.410 hatten die beiden Dosen abgeschlossen.

Die Impfskala stieg, als Katar seine zweite und dritte Welle einer schweren antibiotics-2-Infektion (antibiotics) mit schwerem akutem respiratorischem Syndrom durchlief, die durch die Erweiterung der Variante B. 1.1.7 (ab Mitte Januar 2021) und der B ausgelöst wurde.,1.351-Variante (ab Mitte Februar 2021). Die B.

1.1.7-Welle erreichte ihren Höhepunkt in der ersten Märzwoche, und die rasche Expansion von B. 1.351 begann Mitte März und dauert bis heute an. März durchgeführte virale Genomsequenzierung ergab, dass 50,0% der Fälle von buy antibiotics in Katar durch B.

1.351 und 44,5% durch B. 1.1.7 verursacht wurden. Fast alle Fälle, in denen das amoxil nach dem 7.März sequenziert wurde, wurden entweder durch B.

1.351 oder B. 1.1.7 verursacht., Daten zu Impfungen, Polymerase-Kettenreaktionstests und klinischen Merkmalen wurden aus den nationalen, föderierten buy antibiotics-Datenbanken extrahiert, die alle antibiotics-bezogenen Daten seit Beginn der Epidemie erfasst haben (Abschnitt S1 des ergänzenden Anhangs, verfügbar mit dem vollständigen Text dieses Schreibens unter NEJM.org). Die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde mit einem Test-negativen case–Kontrollstudie Design geschätzt, ein bevorzugtes Design zur Beurteilung der Wirksamkeit des Impfstoffs gegen Influenza (siehe den ergänzenden Anhang).,2 Eine wichtige Stärke dieses Designs ist die Fähigkeit, für Bias zu steuern, die von Unterschieden in der health care–Suchverhalten zwischen geimpften und ungeimpften Personen führen können.2 Tabelle 1.

Tabelle 1. Impfstoff Wirksamkeit gegen Infektionen und gegen Krankheiten in Katar. Die geschätzte Wirksamkeit des Impfstoffs gegen eine dokumentierte Infektion mit der B.

1.1.7-Variante betrug 89,5% (95% - Konfidenzintervall [CI], 85,9 bis 92,3) an 14 oder mehr Tagen nach der zweiten Dosis (Tabelle 1 und Tabelle S2). Die Wirksamkeit gegen eine dokumentierte Infektion mit der B. 1.351-Variante betrug 75,0% (95% CI, 70,5 bis 78,9)., Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schwere, kritische oder tödliche Krankheiten aufgrund einer Infektion mit antibiotics (wobei die Varianten B.

1.1.7 und B. 1.351 in Katar vorherrschten) war mit 97,4% (95% CI, 92,2 bis 99,5) sehr hoch. Sensitivitätsanalysen bestätigten diese Ergebnisse (Tabelle S3).

Die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde auch anhand eines Kohortenstudie-Designs bewertet, indem die Inzidenz von Infektionen bei geimpften Personen mit der Inzidenz in der nationalen Kohorte von antikörpernegativen Personen verglichen wurde (Abschnitt S2). Die Wirksamkeit wurde auf 87,0% (95% CI, 81,8 bis 90,7) gegenüber der B. 1.1 geschätzt.,7 variante und 72,1% (95% CI, 66,4 bis 76,8) gegenüber der B.

1. 351 Variante, Befunde, die die oben berichteten Ergebnisse bestätigen. Der BNT162b2-Impfstoff war in der Bevölkerung von Katar gegen Infektionen und Krankheiten wirksam, obwohl die Varianten B.

1.1.7 und B. 1.351 innerhalb des Landes vorherrschten. Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen die Variante B.

1.351 war jedoch ungefähr 20 Prozentpunkte niedriger als die Wirksamkeit (>90%), die im klinischen Versuch gemeldet wurde1 und unter realen Bedingungen in Israel4 und den Vereinigten Staaten.,März, wurden Durchbruchinfektionen bei 6689 Personen, die eine Dosis des Impfstoffs erhalten hatten, und bei 1616 Personen, die zwei Dosen erhalten hatten, registriert. Sieben Todesfälle durch buy antibiotics wurden auch bei geimpften Personen registriert. Fünf nach der ersten Dosis und zwei nach der zweiten Dosis.

Dennoch schien der reduzierte Infektionsschutz mit der Variante B. 1.351 nicht zu einem schlechten Schutz gegen die schwersten Infektionsformen (d. H.

Solche, die zu Krankenhausaufenthalten oder zum Tod führten) zu führen, was bei mehr als 90% robust war. Laith J. Abu-Raddad, Ph.

D.,Hiam Chemaitelly, M. Sc. Weill Cornell Medicine†" Katar, Doha, Katar [email protected]Adeel A.

Butt, M. D. Hamad Medical Corporation, Doha, Qatarfür die nationale Studiengruppe für buy antibiotics-Impfung, die vom biomedizinischen Forschungsprogramm und dem Forschungszentrum für Biostatistik, Epidemiologie und Biomathematik von Weill Cornell Medicine–Katar unterstützt wird.

Das Ministerium für öffentliche Gesundheit. Und Hamad Medical Corporation. Das Qatar Genome Program unterstützte die virale Genomsequenzierung.

Von den Autoren bereitgestellte Offenlegungsformulare sind mit dem vollständigen Text dieses Schreibens unter verfügbar NEJM.org., Dieser Brief wurde am 5. Mai 2021 unter NEJM.org. Mitglieder der Nationalen Studiengruppe für buy antibiotics-Impfung sind im ergänzenden Anhang aufgeführt, der mit dem vollständigen Text dieses Schreibens unter NEJM.org.

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Art der Infektion oder KRANKHEITPCR-Positive PersonsPCR-Negative Personeeffektivität (95% CI)*VaccinatedUnvaccinatedVaccinatedUnvaccinatedanzahl der Personenpercentpcr-bestätigte Infektion mit dem B. 1.1.7 variant†Nach einer dose89218,075124117,72629.5 (22.9 –35.5)≥14 Tage nach der zweiten dose5016,35446515,93989.5 (85.9 –92.3)PCR-bestätigte Infektion mit der B. 1.351 variant‡Nach einer dose132920,177158019,92616.9 (10.4 –23.,0)≥14 Tage nach der zweiten dose17919,39669818,87775.0 (70.5 –78.9)Disease§Schwere, kritische oder gar tödliche Krankheit, die durch das B.

1.1.7 variantAfter eine dose304686143754.1 (26.1 –71.9)≥14 Tage nach der zweiten dose040120381100.0 (81.7 –100.0)Schwere, kritische oder gar tödliche Krankheit, die durch das B. 1.351 variantAfter eine dose45348353580.0 (0.0 –19.0)≥14 Tage nach der zweiten dose030014286100.0 (73.7 –100.0)Schwere, kritische oder gar tödliche Krankheit, die durch eine antibioticsAfter eine dose1391,9662201,88539.4 (24.0 –51.8)≥14 Tage nach der zweiten dose31,6921091,58697.4 (92.2 –99.,5) An den Herausgeber. Schweres akutes respiratorisches Syndrom antibiotics 2 (antibiotics) entwickelt sich weiterhin rasant und erzeugt neue Varianten, die Besorgnis erregen.

Varianten, die zuerst in Kalifornien (B. 1.429 Lineage) und New York (B. 1.526 Lineage) entdeckt wurden, bereiten in den Vereinigten Staaten Besorgnis.

Eine Variante, die erstmals im Vereinigten Königreich nachgewiesen wurde (B. 1.1.7-Linie), breitet sich weltweit aus und hat nun eine E484K-Substitution erhalten, die bestimmten monoklonalen Antikörpern Resistenz verleiht., Wir und unsere Kollegen berichteten, dass BNT162b2, ein Messenger-RNA-Impfstoff, der das präfusionsstabilisierte Vollspitzenglykoprotein (S) des antibiotics-Isolats Wuhan-Hu-1 (GenBank-Beitrittsnummer, MN908947.3) exprimiert, 95% wirksam gegen die antibiotics-Krankheit 2019 (buy antibiotics) ist.1 Darüber hinaus berichteten wir, dass rekombinante antibiotics-S-Gene aus der B. 1.1.7-Variante, der Variante, die zuerst in Südafrika identifiziert wurde (B.

1.351-Linie), und der Variante, die zuerst in Brasilien identifiziert wurde (P.,1 Linie) blieb anfällig für BNT162b2 treatment†" ausgelöste Serumneutralisation, wenn auch auf einem reduzierten Niveau für die B. 1. 351 Variante.2 Um festzustellen, ob in jüngerer Zeit aufgetretene Varianten auch anfällig für BNT162b2-ausgelöste Neutralisation sind, haben wir die vollständigen S-Gene der Variantenviren in den genetischen Hintergrund von USA-WA1/2020 (isoliert im Januar 2020) gebracht (Abb.

S1 im ergänzenden Anhang, erhältlich mit dem vollständigen Wortlaut dieses Schreibens unter NEJM.org), die zu drei rekombinanten Viren führten. Einem mit dem B. 1.429 S-Gen (B.

1.,429-spike–S13I, W152C, L452R, und D614G), eine zweite mit der B. 1.526 S gen (B. 1.526-spike–L5F, T95I, D253G, E484K, D614G, und A701V), und eine Dritte mit der B.

1.1.7 S-gen plus das E484K substitution (B. 1.1.7-spike+E484K–Δ69-70, Δ145, E484K, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, und D1118H). Alle rekombinanten Viren produzierten infektiöse amoxiltiter von mehr als 107 plaquebildenden Einheiten (PFUs) pro Milliliter.

7-spike+E484K-amoxil bildete kleinere Plaques als die anderen Viren (Abb. S2). Alle Viren hatten ein ähnliches virales RNA-Genom wie PFU-Verhältnisse (Abb., S3), was auf gleichwertige spezifische Infektiosität der amoxilbestände hindeutet.

Abbildung 1. Abbildung 1. Serumneutralisation neuer Variantenstämme von antibiotics nach zwei Dosen BNT162b2-Impfstoff.

Gezeigt werden die Ergebnisse von 50% Plaque Reduction Neutralization Testing (PRNT50) unter Verwendung von 20 Proben, die von 15 Versuchsteilnehmern nach 2 Wochen (Kreise) oder 4 Wochen (Dreiecke) nach der Verabreichung der zweiten Dosis des BNT162b2-Impfstoffs erhalten wurden. Die mutierten Viren wurden durch Engineering der vollständigen S-Gene aus der B. 1.429-Variante (B.

1.429-Spike), B. 1.526-Variante (B. 1.526-Spike) oder B.

1.1 erzeugt.,7 variante plus eine zusätzliche E484K Mutation (B. 1. 1.

7-spike+E484K) in USA-WA1/2020. Jeder Datenpunkt stellt den geometrischen Mittelwert PRNT50 dar, der mit einer Serumprobe gegen das angegebene amoxil erhalten wurde, einschließlich Daten aus wiederholten Experimenten, wie in Tabelle S1 im ergänzenden Anhang beschrieben. Die Daten für USA-WA1 / 2020 stammen aus zwei Experimenten.

1.526-spike und B. 1.1.7-spike+E484K Viren stammen jeweils aus einem Experiment. In jedem Experiment wurde der Neutralisationstiter in doppelten Assays bestimmt und das geometrische Mittel berechnet., Die Höhen der Balken und die Zahlen über den Balken geben geometrische mittlere Titer an.

Die 𝙠Balken zeigen 95% Konfidenzintervalle. Die gestrichelte Linie zeigt die Grenze der Erkennung an. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung des Wilcoxon Matched-Pairs Signed-Rank-Tests durchgeführt.

Die statistische Signifikanz der Differenz zwischen geometrischen mittleren Titern im USA-WA1 / 2020-Neutralisations-Assay und in jeder Variante amoxilneutralisations-Assay mit den gleichen Serumproben ist wie folgt. P=0,002 für B. 1.429-spike.

P=0,47 für B. 1.526-Spike. Und P=0,04 für B.

1.1.7-Spike+E484K.,Alle rekombinanten Viren wurden mittels 50% iger Plaque-Reduktions-Neutralisationstests mit 20 menschlichen Serumproben analysiert, die 2 oder 4 Wochen nach der zweiten Dosis von 30 μg BNT162b2, die 3 Wochen nach der ersten Immunisierung verabreicht wurde2 (Abb. S4). Alle Serumproben neutralisierten USA-WA1/2020 und die Variantenviren bei Titern von 1.

80 oder höher. Die geometrischen mittleren neutralisierenden Titer gegen USA-WA1 / 2020, B. 1.

429-spike, B. 1.526-spike und B. 1.1.7-spike+E484K Viren waren 520, 394, 469 und 597 (Abbildung 1 und Tabelle S1)., Im Vergleich zur Neutralisierung von USA-WA1/2020 war die Neutralisierung von B.

1.1.7-spike+E484K-und B. 1.526-Spike-Viren ungefähr äquivalent, und die Neutralisierung von B. 1.429-spike war etwas niedriger, was möglicherweise den Einfluss der L452R-Mutation widerspiegelte, die unter positivem Selektivdruck zu stehen scheint.3 Unsere Ergebnisse legen nahe, dass im Vergleich zur zuvor gemeldeten Neutralisation von B.

1.1.7-spike die zusätzliche E484K-Mutation, die auch in den B. 1.351-und B. 1.526-Linien zu finden ist, wenig Kompromisse bei der Neutralisation verursachte.,4 Eine inhärente Einschränkung der Studie besteht darin, dass ständig neue antibiotics-Varianten auftauchen, so dass sich die Menge der Stämme der aktuellen Besorgnis ständig verschiebt.

Dennoch sind einige Mutationen von besonderem Interesse. Zum Beispiel ist die E484K-Mutation konvergent, mehrfach, in mehreren Varianten entstanden. Eine zweite Einschränkung ist das Potenzial für Mutationen, die Neutralisation zu verändern, indem sie die Spike-Funktion und nicht die Antigenität beeinflussen, trotz der ähnlichen Titer und spezifischen Infektiosität der viralen Variantenpräparate., Eine dritte Einschränkung besteht darin, dass BNT162b2 mehrere Immuneffektoren auslöst, einschließlich antibiotics-Spike-spezifischer CD4+ - und CD8+ - T-Zellen und nonneutralisierender Antikörper, die antikörperabhängige Zytotoxizität vermitteln.4,5 Daher können Studien zur amoxilneutralisierung durch Postimmunisierungsserum zeigen, dass eine Variante anfällig für einen potenziellen Mechanismus des impfstoffvermittelten Schutzes bleibt, jedoch keine Anfälligkeit für andere Schutzmechanismen ausschließen kann und keinen klinischen Nachweis für einen impfstoffvermittelten Schutz ersetzen oder diesem Schutz entgehen kann.

Weil diese Daten zeigen, dass das neu entstandene B.,1.526, B. 1.429 und B. 1.1.7+E484K Varianten bleiben anfällig für einen wichtigen Impfstoff ausgelösten Immuneffekt (neutralisierender Antikörper), sie bestätigen die Bedeutung der Massenimmunisierung mit aktuellen, hochwirksamen, zugelassenen Impfstoffen als zentrale Strategie zur Beendigung der buy antibiotics-Pandemie.

D. University of Texas Medical Branch, Galveston, TXKena A. Swanson, Ph.

D.,Pfizer-Impfstoff-Forschung und Entwicklung, Pearl River, NYAlexander Muik, Ph. D., Ugur Sahin, M. D.

BioNTech, Mainz, GermanyKathrin U. Jansen, Ph. D.

Pfizer-Impfstoff-Forschung und Entwicklung, Pearl River, NYXuping Xie, Ph. D. University of Texas Medical Branch, Galveston, TX [email protected]Philip R.

Pfizer-Impfstoff-Forschung und Entwicklung, Pearl River, New York [E-Mail geschützt]Pei-Yong Shi, Ph. D. University of Texas Medical Branch, Galveston, TX [email protected] Unterstützt von Pfizer und BioNTech., Von den Autoren bereitgestellte Offenlegungsformulare sind mit dem vollständigen Text dieses Schreibens unter verfügbar NEJM.org.

Y. Liu und J. Liu trugen gleichermaßen zu diesem Brief bei.

5 References1. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Sicherheit und Wirksamkeit des mRNA-buy antibiotics-Impfstoffs BNT162b2.

N Engl J Med 2020;383:2603-2615.2. Liu Y, Liu J, Xia H, et al. Die neutralisierende Aktivität von BNT162b2-induzierter serum.

N Engl J Med 2021;384:1466-1468.3. Tchesnokova V, Kulakesara H, Larson L, et al., Die Übernahme der L452R-Mutation in der ACE2-bindenden Schnittstelle des Spike-Proteins löst eine massive Erweiterung der antibiotics-Varianten aus. 11.

März 2021 (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.22.432189v2). Preprint.Google Scholar4. Sahin U, Muik A, Vogler I, et al.

BNT162b2 induziert antibiotics-neutralisierende Antikörper und T-Zellen beim Menschen. 11. Dezember 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.12.09.20245175v1).

Preprint.Google Scholar5. Tauzin Ein, Nayrac M, Benlarbi M, et al., Eine einzelne BNT162b2-mRNA-Dosis löst Antikörper mit Fc-vermittelten Effektorfunktionen aus und verstärkt bereits vorhandene humorale und T-Zell-Reaktionen. 18.

März 2021 (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.18.435972v1). Preprint.Google ScholarTo der Editor Tabelle 1. Tabelle 1.

Wirksamkeit von BNT162b2 gegen buy antibiotics Je nach Analysezeitraum. Polack et al. (Dec.

31) 1 Bericht eine Impfwirksamkeit von 94,8% gegen buy antibiotics nach zwei Dosen des Botenstoffes RNA (mRNA) BNT162b2 (Pfizer–BioNTech). Die Autoren berichten auch von einer Impfwirksamkeit von 52.,4% von nach der ersten Dosis bis vor der zweiten Dosis, aber in ihrer Berechnung enthielten sie Daten, die während der ersten 2 Wochen nach der ersten Dosis gesammelt wurden, wenn die Immunität noch erhöht worden wäre.1 Wir verwendeten Dokumente, die der Lebensmittel-und Arzneimittelverwaltung2 vorgelegt wurden, um die Wirksamkeit des Impfstoffs von 2 Wochen nach der ersten Dosis bis vor der zweiten Dosis abzuleiten (Tabelle 1). Bereits vor der zweiten Dosis war BNT162b2 mit einer Impfwirksamkeit von 92, 6% hochwirksam, was der für den mRNA-1273-Impfstoff (Moderna) gemeldeten Wirksamkeit der ersten Dosis von 92, 1% entsprach.,3 Bei einer so hoch schützenden ersten Dosis könnten die Vorteile, die sich aus einer knappen Impfstoffversorgung ergeben, maximiert werden, indem die zweiten Dosen verschoben werden, bis allen Mitgliedern der Prioritätsgruppe mindestens eine Dosis angeboten wird.

Es kann Unsicherheit über die Dauer des Schutzes mit einer Einzeldosis geben, aber die Verabreichung einer zweiten Dosis innerhalb von 1 Monat nach der ersten, wie empfohlen, bietet kurzfristig wenig zusätzlichen Nutzen, während Hochrisikopersonen, die eine erste Dosis mit dieser Impfstoffversorgung erhalten haben könnten, völlig ungeschützt bleiben., Angesichts des derzeitigen Impfstoffmangels ist die Verschiebung der zweiten Dosis eine Frage der nationalen Sicherheit, die, wenn sie ignoriert wird, sicherlich zu Tausenden von buy antibiotics-bedingten Krankenhausaufenthalten und Todesfällen in diesem Winter in den Vereinigten Staaten führen wird –Krankenhausaufenthalte und Todesfälle, die mit einer ersten Impfstoffdosis verhindert worden wären. Danuta M. Skowronski, M.

D. British Columbia Centre for Disease Control, Vancouver, BC, Canada [email protected]Gaston De Serres, M. D., Ph.

D. Institut National de Santé Publique du Québec, Quebec City, QC, Canada Dr., De Serres berichtet, dass Pfizer Zuschüsse für eine unabhängige Studie zur Meningokokken-Antikörper-Seroprävalenz erhalten hat. Es wurde kein weiterer potenzieller Interessenkonflikt gemeldet, der für dieses Schreiben relevant ist.

Februar 2021 veröffentlicht, auf NEJM. Org. 3 Referenzenzum Herausgeber In ihrem Prozess, Polack et al.

Es wurde festgestellt, dass die Impfwirksamkeit des buy antibiotics-mRNA-Impfstoffs BNT162b2 95% betrug. Sie berichteten über eine ähnliche Wirksamkeit in verschiedenen Untergruppen., Es ist bekannt,dass Untergruppenanalysen in randomisierten klinischen Studien sowohl wichtig als auch herausfordernd sind, 1 und die Autoren wiesen zu Recht darauf hin, dass ihre Studie nicht in der Lage war, die Wirksamkeit je nach Untergruppe endgültig zu beurteilen. In ihrem Artikel werden jedoch fragwürdige Ergebnisse in Tabelle 3 berichtet.

In jeder Versuchsgruppe entspricht die Summe der Fälle über Altersgruppen hinweg (9 in der Impfstoffgruppe und 186 in der Placebogruppe) nicht der Gesamtzahl der Fälle (8 bzw., Diese Diskrepanz tritt für keine anderen Variablen in Tabelle 3 und in Tabelle S4 im ergänzenden Anhang auf. Die Gründe für die Diskrepanz sind im Artikel nicht klar erklärt. Dies ist umso problematischer, da zwischen den Gruppen Unterschiede im Ausmaß der Diskrepanz bestehen, die als Überschätzung der Impfstoffwirksamkeit in den Altersgruppen interpretiert werden könnten.

In einer Zeit,in der nationale öffentliche Gesundheitsprogramme altersbedingte Impfrichtlinien definieren, wäre es wichtig, diese Ergebnisse zu klären. Jean-Noel Vergnes, D. M.

D., Ph. D.,Paul Sabatier Universität, Toulouse, Frankreich [email protected] Es wurde kein potenzieller Interessenkonflikt gemeldet, der für diesen Brief relevant ist. Februar 2021 unter NEJM.org.

4 veröffentlicht Referenzenzum Herausgeber Polack et al. Möglicherweise wurde fälschlicherweise der Schluss gezogen, dass die Unterschiede in der absoluten Anzahl schwerer buy antibiotics-Fälle zwischen der Impfstoffgruppe und der Placebogruppe vorläufige Beweise für den Schutz vor der Entwicklung einer schweren buy antibiotics-Krankheit liefern. Der Anteil von buy antibiotics–positive Patienten, bei denen schwere Krankheit entwickelt, war 5.,6% (9 von 162 Patienten) in der Placebogruppe und 12,5% (1 von 8 Patienten) in der Impfstoffgruppe — eine Differenz von 6,9 Prozentpunkten (95% Konfidenzintervall [CI], 6,4 bis 7,6) (P<0,001 durch den Chi-Quadrat-Test der Proportionen).,1 Daher scheinen die vorläufigen Daten nicht die Schlussfolgerung zu stützen, dass dieser Impfstoff Schutz gegen schwere buy antibiotics-Erkrankungen bietet oder die theoretische Besorgnis über die Verbesserung der impfstoffvermittelten Krankheiten lindert, da der Prozentsatz der buy antibiotics-positiven Patienten, bei denen sich eine schwere Krankheit entwickelte, in der Impfstoffgruppe signifikant höher war als in der Placebogruppe.

Xiang Wang, Pharm.D. Ottawa Hospital Research Institute, Ottawa, ON, Kanada [email protected] Es wurde kein potenzieller Interessenkonflikt gemeldet, der für diesen Brief relevant ist., Februar 2021 unter NEJM.org.1 Reference1 veröffentlicht. Campbell I.

Chi-Squared-und Fisher-Irwin-Tests von Zwei-mal-Zwei-Tabellen mit kleinen Beispielempfehlungen. Stat Med 2007;26:3661-3675.Antwort Die Autoren antworten. Als Antwort auf Skowronski und De Serres.

Wir möchten betonen, dass alternative Dosierungsschemata von BNT162b2 nicht bewertet wurden., Die Entscheidung, alternative Dosierungsschemata einzuführen, liegt bei den Gesundheitsbehörden. Wir bei Pfizer sind jedoch der Ansicht, dass es für die Gesundheitsbehörden von entscheidender Bedeutung ist, die Überwachung der implementierten alternativen Dosierungsschemata durchzuführen, um sicherzustellen, dass Impfstoffe den größtmöglichen Schutz bieten. Vergnes hinterfragt die Ergebnisse der Untergruppenanalysen in unserem Artikel und stellt fest, dass die Gesamtzahl der buy antibiotics-Fälle in den Altersgruppen die Gesamtzahl der in Tabelle 3 aufgeführten Fälle übersteigt.

Der Autor hat die buy antibiotics-Fälle in den Altersgruppen falsch zusammengefasst., Unter den Teilnehmern, die den BNT162b2-Impfstoff erhielten, traten fünf Fälle in der Altersgruppe von 16 bis 55 Jahren und drei Fälle in der Altersgruppe von mehr als 55 Jahren auf. Die Anzahl der Fälle unter den älteren Altersgruppen ist für diejenigen 65 Jahre und älter (1 Fall) und für diejenigen 75 Jahre und älter (0 Fälle) aufgeführt. Daher ist die Behauptung des Autors, dass die Daten die Wirksamkeit des Impfstoffs in den Altersgruppen überschätzen, unbegründet.

Wang schlägt vor, dass auf der Grundlage einer Analyse, die einen Chi-Quadrat-Test von Anteilen verwendete, eine Impfstoffwirksamkeit von 95% nicht nachgewiesen wurde., Wir möchten klarstellen, dass es nicht angemessen ist, den Anteil der buy antibiotics–positiven Patienten zu verwenden, bei denen schwere Krankheit entwickelt Impfschutz gegen schwere buy antibiotics zu bewerten. Der Schutz vor schweren Erkrankungen ist ein integrierter Effekt, der die Wahrscheinlichkeit verringert, dass sich ein buy antibiotics-Symptom entwickelt, und das Risiko verringert, dass sich nach einer Infektion schwere Symptome entwickeln. Die von Wang vorgelegte Berechnung berücksichtigt nur den zweiten Effekt, und die Schätzung für die Impfstoffgruppe ist aufgrund der geringen Stichprobengröße (nur 8 Fälle in dieser Gruppe) sehr ungenau., Noch wichtiger ist, dass der erste Effekt vollständig ignoriert wurde.

Die Schätzung der Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schwere Erkrankungen sollte auf der Inzidenz schwerer Erkrankungen in der gesamten Studienpopulation basieren. Nach der ersten Dosis betrug die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen die Entwicklung von schwerem buy antibiotics, berechnet als 100×(1–IRR), wobei IRR das Verhältnis der bestätigten Fälle schwerer buy antibiotics-Krankheit pro 1000 Personenjahre ist Follow-up für die aktive Impfstoffgruppe zur entsprechenden Krankheitsrate in der Placebogruppe betrug 88,9% (95% CI, 20,1 bis 99,7)., Dieses Ergebnis bietet Hinweise auf einen Schutz vor schweren buy antibiotics-Erkrankungen und lindert so die Besorgnis über das Potenzial einer impfstoffverstärkten Krankheit. Judith Absalon, MD, MPH Kenneth Koury, Ph.

D. William C. Gruber, MD Pfizer, Pearl River, NY [email protected] Seit der Veröffentlichung ihres Artikels berichten die Autoren über keinen weiteren potenziellen Interessenkonflikt.

Februar 2021 unter NEJM.org.10.1056/NEJMc2036242-sa1t1.1 veröffentlicht. Wirksamkeit von BNT162b2 gegen buy antibiotics Je nach Analysezeitraum., Analysezeittreatment(N=21,669)Placebo (N=21,686)Impfstoffwirksamkeit,% (95% CI)*Nein. Von casesAfter Dosis 1 bis vor Dosis 2 (per Polack et al.1)398252.4 (29.5 –68.4)Beginnend 7 Tage nach Dosis 1 bis vor Dosis 2 (derived†)‡185768.5 (46.5 –81.5)Beginn 14 Tage nach Dosis 1 bis vor Dosis 2 (derived†)§22792.6 (69.0 –98.3)≥7 Tage nach Dosis 2 (per Polack et al.1)917294.8 (89.8 –97.6).